研究进展：光笼是新兴的光响应剂，主要是生成单线态氧（1O2）氧化烯烃导致双键裂解来触发光解过程，恢复生物活性分子的结构和功能，在治疗中实现对生物活动的精细时空控制。光保护基团（PPGs）在光笼系统中附着在生物活性分子上掩盖其生物活性，在光照时去除。构建在光照下激发态光敏剂（PSs）原位产生活性氧（ROS）的光笼，加速药物释放的同时氧化损伤细胞仍存在瓶颈。然而，肿瘤的缺氧微环境限制了氧合依赖性光解过程，而I型光动力疗法（PDT）过程较少依赖氧介导，产生超氧阴离子自由基（O2−•）、羟基自由基（•OH）和其他剧毒ROS以及超氧化物歧化酶（SOD）介导的歧化或HaberWeiss/Fenton反应可补偿PDT过程中的氧消耗，显著提高了治疗效率。此外，由于肿瘤细胞中ROS水平高于正常细胞，基于ROS反应的药物递送系统已广泛应用于癌症治疗。但受限于寿命短和内源性ROS水平不足等问题，影响治疗效率。喜树碱（CPT）被报道为拓扑异构酶I抑制剂和缺氧诱导因子-1a抑制剂，它能诱导DNA损伤从而杀死癌细胞以及在缺氧环境下抑制癌细胞。然而，CPT的临床应用受其水溶性较差、不稳定性和非特异性毒性的限制。解决方案：为了解决上述问题，本文作者开发了一种聚合诱导发射（AIE）乳基化自组装活性纳米颗粒光笼BT-LRC，用于I型PDT和抗癌药物释放。基于硼双吡咯甲基（BODIPY）具有疏水性，易产生荧光猝灭（ACQ）效应，会减少ROS生成等特点，作者将AIE荧光团四苯乙烯（TPE）整合到BODIPY中作为新型的PSs，消除ACQ效应，并通过聚集诱导产生ROS活性。在缺氧光照条件下，BT-LRCs仍能生成高浓度的O2−，裂解硫酮键，进而参与SOD介导的歧化反应生成毒性•OH，同时释放CPT。BT-LRCs所含的乳糖基能和主要表达于肝癌细胞表面的唾液糖蛋白受体结合，精确靶向HepG2细胞，并产生双通道荧光信号释放游离CPT，实现药物精确释放。BT-LRCs通过I型PDT和CPT化疗协同放大了对HepG2细胞和小鼠治疗效果，表现出高效的肿瘤积累、协同肿瘤抑制以及最小的全身毒性（图1）。![]()
图1：（a）小鼠实验流程示意图；（b）尾静脉注射BT-LRCs、BT-LCCs和BT-RCs后小鼠的荧光图像；（c）定量分析(b)中肿瘤的相对荧光强度；（d）注射BT-LRCs后肿瘤和主要器官的荧光成像；（e）注射18 h后用BT-LRCs处理后的共聚焦荧光图像；（f）平均肿瘤的体积生长曲线和不同治疗后的重量；（g）结束时肿瘤的照片。
结论：总之，本工作开发了一种基于O2−激活机制的肿瘤靶向I型PDT的智能糖基化光笼纳米前药BT-LRCs，包含ROS裂解的硫酮键和肝癌细胞靶向的配体乳糖。基于其AIE特性，可用于精确成像来调节药物释放。BT-LRCs可选择性地在HepG2细胞中产生丰富的O2−，随后释放DNA损伤剂CPT，对HepG2细胞和荷瘤小鼠具有优越的协同治疗效果，为肿瘤治疗中实时跟踪微调PDT和光激活药物释放提供了有力的工具。参考文献：Qiang Yan et al. Cyanine Polymersomes Inbreathe Gas Signaling Molecule: SO2-Driven Bilayer Tubular Deformation for Transmembrane Traffic Regulation. Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202413350.
