国家精神疾病医学中心脑健康研究院临床与基础研究团队合作成果展（第四期）

第四期内容提要

本期主要介绍5-HT2CR在调节海马区E/I平衡及其在抑郁行为中的作用机制、应用经颅磁刺激同步脑电技术（TMS-EEG）揭示精神分裂症神经调控治疗潜在新靶点、新冠感染后对人类风险决策和皮质功能的潜在影响、探索抗NMDA受体脑炎中自身抗体识别和攻击靶蛋白的发病机制、物理调控促进PTSD恐惧消退治疗的神经环路新机制等研究成果，论著发表于Brain、Biological Psychiatry、CNS Neuroscience & Therapeutics、Nature Structural & Molecular Biology、Journal of Clinical Investigation期刊。

上海交通大学医学院附属精神卫生中心王振教授团队与东南大学朱丽娟教授团队合作，在Brain期刊发表了题为Hippocampal excitation-inhibition balance underlies the 5-HT2C receptor in modulating depressive behaviors的研究论文，探讨了5-HT2CR对海马CA3区神经元兴奋-抑制平衡（E/I平衡）的影响及其在抑郁行为中的作用。

大量研究表明，5-羟色胺（5-HT）系统在抑郁症的发生和发展中起关键作用，尤其是5-HT2C受体（5-HT2CR）的异常与抑郁症密切相关。现有研究发现，5-HT2CR在抑郁症患者脑组织中表达异常，但其在神经元活动调控中的具体机制仍不清楚。 

本研究通过多种实验手段系统地探讨了5-HT2CR在调节海马区E/I平衡及其在抑郁行为中的作用机制。研究发现，5-HT2CR通过调节 nNOS-CAPON偶联及SNARE复合物的组装，影响神经递质的释放，进而调控神经元的E/I平衡。

这些发现不仅揭示了5-HT2CR在抑郁症中的重要作用，还为开发针对5-HT2CR的新型抗抑郁药物提供了理论基础和实验依据，为深入理解抑郁症的病理生理机制及其治疗提供了新的视角。

上海市精神卫生中心王继军课题组联合上海交通大学生物医学工程学院孙俊峰课题组，应用经颅磁刺激同步脑电技术（TMS-EEG），发现首发精神分裂症患者右侧眶额皮层接受磁脉冲刺激后皮层响应异常，有望为精神分裂症的神经调控治疗揭示新靶点。这项工作在Biological Psychiatry杂志上在线发表，论文题目是“Abnormal Global Cortical Responses in Drug-naïve Patients with Schizophrenia following Orbitofrontal Cortex Stimulation: A Concurrent TMS-EEG Study”。

精神分裂症是严重精神障碍，临床表现为阳性症状、阴性症状和认知缺陷等，其发病机制远未明确。很多学者推测眶额皮层可能与精神分裂症阴性症状密切相关，然而，如何客观评估却是难题。

TMS-EEG可被用来直接评估大脑皮层的兴奋性、抑制性、连通性及可塑性等特征。本研究纳入92例首发未服药的精神分裂症患者及相匹配的51例健康对照，在单组1HZ的rTMS干预前、后分别采集了TMS-EEG数据，结果显示基线阶段精神分裂症的皮层响应显著高于健康组；单组1HZ的抑制性rTMS干预后，健康对照组的皮层响应显著下降，而精神分裂症组未出现明显变化；健康对照组中皮层响应的变化幅度与工作记忆显著相关，而患者组中未出现这种相关性。

研究结果表明，首发未用药的精神分裂症患者存在眶额皮层去抑制现象和皮层可塑性下降特征，眶额皮层缺陷是精神分裂症一种原发病理性特征。这些发现提示眶额皮层有望成为重复经颅磁刺激治疗精神分裂症的潜在新靶点。

上海市精神卫生中心袁逖飞教授课题组与上海交通大学附属仁济医院张松教授团队在CNS Neuroscience & Therapeutics联合发表题为“Reduced risk tolerance and cortical excitability following COVID-19 infection”的论文，探讨了新冠感染后对人类风险决策和皮质功能的潜在影响。

研究采用了已知风险和模糊风险决策范式，使用线性主观价值模型拟合已知风险和模糊风险条件下参与者对每个选项的主观价值，得出参与者在不同条件下的决策态度；并且通过测量静息运动阈值和皮质静息期（CSP）探究参与者大脑的皮质功能。

结果表明，在面临已知风险时，新冠感染后的患者可能比健康人更容易做出风险决策。另外研究结果提示感染康复后患者的初级运动皮层(M1)表现出皮层兴奋性降低，并且研究还发现感染组的已知风险态度和皮质沉默期呈负相关。

这项研究提高了我们对新冠感染影响风险决策态度的理解。低皮层兴奋性和皮层中GABAB抑制神经元的激活为新冠感染后决策行为改变的机制提供了见解，并为新冠感染后的康复提供了可能的生物标志物。

袁逖飞教授课题组与中国科学院脑科学与智能技术卓越中心、复旦大学华山医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、中国科学院上海高等研究院国家蛋白质科学研究（上海）设施等多家研究机构基于临床医学难题与基础科学的通力合作，在《Nature Structural & Molecular Biology》期刊在线发表了题为《Structural basis for antibody-mediated NMDA receptor clustering and endocytosis in autoimmune encephalitis》的研究论文。

抗NMDA受体脑炎是一种由自身抗体介导的中枢神经系统自身免疫性疾病，是最常见的自身免疫性脑炎类型，其特点是免疫系统产生致病性自身抗体，错误地攻击大脑中的NMDA受体，导致受体从神经元表面被内吞，从而减弱了NMDA受体在突触传递和功能中的作用，患者通常伴有精神异常、记忆和认知障碍、癫痫发作、运动障碍、自主神经功能紊乱等多种症状。患者脑脊液和/或血清中的抗NMDA受体抗体是该疾病临床诊断的分子标记物，但这些抗体结合的表位及导致NMDA受体功能障碍的机制一直是领域内的未知。

该研究聚焦并探索中枢神经系统自身免疫性脑炎的致病机制，旨在揭示抗NMDA（N-甲基-ᴅ-天冬氨酸）受体自身免疫性抗体结合的抗原表位，提出设计结合针对NMDA受体R1-lobe表位的竞争性肽段或抗体是一种治疗抗NMDA受体脑炎的潜在新策略。

这项研究不仅为抗NMDA受体脑炎中自身抗体识别和攻击靶蛋白的发病机制提供了新证据，还为建立自身免疫性脑炎靶向性治疗方法提供了理论依据。

上海交通大学医学院徐天乐教授团队与袁逖飞教授及复旦大学脑科学转化研究院李伟广研究员联合开展研究，在国际医学研究期刊Journal of Clinical Investigation在线发表了题为Stimulation of an entorhinal-hippocampal extinction circuit facilitates fear extinction in a post-traumatic stress disorder model 的研究论文，揭示了物理调控促进PTSD恐惧消退治疗的神经环路新机制，开发促进恐惧消退的新干预策略，有望为疾病治疗提供全新的机会。

在神经机制上，恐惧消退主要依赖于皮层-皮层下的三方神经环路，但内嗅皮层-腹侧海马神经网络的连接及功能仍然不清楚，其在恐惧消退中是否发挥作用尚未研究。

该研究首先鉴定了一条前所未知的神经环路：外侧内嗅皮层→ 腹侧海马CA1，并发现了该环路在恐惧消退中的关键作用。研究还发现，恐惧消退启动LEC → vCA1跨脑区协调低频伽马振荡同步化这一内源性电生理标志物，进一步利用临床可及的深脑电刺激和非侵入性经颅交流电刺激等手段靶向LEC → vCA1神经环路，在小鼠模型上实现了显著的恐惧消退增效，为PTSD等恐惧消退障碍的精准治疗提供了全新的理论基础，奠定了通过强化内源机制进行精神疾病物理干预的新策略。