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脑转移是肿瘤患者严重的晚期并发症，对患者生存质量及预后影响较大。贝伐珠单抗（Bevacizumab，BEV）是一种针对血管内皮生长因子的重组人源化单克隆抗体。作为肿瘤的一线或者维持治疗药物，BEV常在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肾细胞癌及卵巢癌等多种癌症中与其他抗肿瘤药物联合或单独使用，并对脑转移瘤具有一定的治疗作用，而且其不良反应较小，患者通常耐受良好。BEV也在治疗脑肿瘤相关水肿方面表现出良好的效果，因此在神经肿瘤治疗中的适应证不断扩大。然而，现有的临床证据并未支持BEV显著提高脑转移瘤患者的总生存时间，可能与影像学上的“伪反应”和停药后反跳有关。本文就BEV对脑转移瘤治疗疗效及安全性相关研究进展作一综述，以期为脑转移瘤的治疗提供新视角。
目前，BEV的抗肿瘤作用机制尚未明确。有研究显示，BEV可能不是针对某一基因通路发挥抗肿瘤作用，而是在某类特定群体中发挥抗肿瘤效果，且在不同治疗时期的作用效果也可能发生变化。BEV可结合循环中的可溶性血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-a亚型，通过与VEGF-a结合，抑制与VEGF受体的相互作用，从而抑制促进新生血管形成的下游通路激活。在肿瘤早期诱导化疗阶段，BEV可以促使血管正常化，助力药物向肿瘤传递，从而增强化疗药物作用。在化疗维持阶段，BEV可抑制VEGF表达，减少肿瘤新生血管形成，使新生血管退化，改变肿瘤的血供，进而抑制肿瘤生长，这也是BEV最主要的抗肿瘤机制。也有研究报道，BEV通过促使血管正常化，降低血管通透性，减少血管的渗出以及肿瘤和周围组织的水肿，从而减轻其相关临床症状，这一效应可能存在于整个治疗过程。BEV还可以影响肿瘤微环境，抑制肿瘤的增殖与迁移及肿瘤干细胞分化，减少免疫抑制细胞数量，对肿瘤起到直接或间接杀伤的作用。值得注意的是，BEV对颅脑肿瘤可能存在“伪反应”，表现为其可能仅减弱了影像学上的增强表现，但对肿瘤并不具有实际性杀伤。因此，临床上出现了“非增强性脑转移”的概念，即在应用BEV治疗脑转移瘤时，颅内病灶的体积逐渐增大但影像学上未显示强化改变，这可能是肿瘤进展被掩盖的表现。同时，有研究发现BEV通过抑制VEGF改变肿瘤的生长模式，促使肿瘤侵袭能力增强。SIMONSEN等的研究中也发现，BEV延长了黑色素瘤软脑膜转移模型小鼠的生存时间，但却导致脑实质转移的部位增加。还有动物模型提示在停止抗血管治疗后，脑肿瘤周围微血管生成7 d内恢复并出现反跳。因此，部分患者在停用BEV后短时间内出现了原有病灶增大。这些发现可能解释了BEV在众多临床研究中未发现显著影响肿瘤患者总生存时间的原因。BEV在脑实体转移瘤治疗中的应用
非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）在肺癌中最为常见，20%~40%的患者可能发生脑转移。对于NSCLC 脑转移患者，联合BEV的治疗方案相较于传统治疗可能具有更高的疾病控制率（disease control rate，DCR）和总体反应率（overall response rate，ORR）。但因为考虑到肿瘤出血风险，早期的前瞻性研究并未纳入脑转移瘤或仅包括少量已接受治疗的脑转移瘤患者。目前系统分析显示，BEV并未显著提高颅内出血风险。BEV可与化疗药物或表皮生长因子赖氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）联合使用，作为NSCLC脑转移患者一线或维持治疗方案，或者脑转移瘤局部处理后的辅助治疗方案。BRAIN研究显示一线使用BEV联合铂类及紫杉醇治疗无症状NSCLC患者，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为6.7个月，中位总生存期（overall survival，OS）为16个月，67例患者中仅1例发生1级颅内出血事件。一项来自希腊的单臂Ⅳ期前瞻性研究同样显示，患者应用BEV联合铂类一线化疗后维持治疗，获得7.7个月的中位PFS和17.6个月的中位OS，也未发生严重不良反应，其中包含61例脑转移患者。TIAN等的回顾性研究显示，NSCLC脑转移患者应用培美曲塞+铂类联合BEV一线治疗相较单纯化疗可使PFS获益。TANG 等的研究还发现BEV联合培美曲塞对NSCLC脑转移患者疗效优于联合紫杉醇，在驱动基因阳性患者中效果优于单纯应用TKIs。BEV联合表皮生长因子TKIs如吉非替尼、厄洛替尼及奥希替尼等，对驱动基因阳性晚期NSCLC脑转移瘤患者也有较好的安全性和疗效。MOTTA-GUERRERO等的荟萃分析显示，厄洛替尼联合BEV治疗驱动基因阳性NSCLC脑转移患者可改善PFS和ORR，但不良反应发生率增加。ZHU等的荟萃分析也提示，三代TKIs奥希替尼联合BEV可能改善驱动基因阳性NSCLC患者（包括发生脑转移的患者）的PFS而非OS。还有研究报道TKIs联合BEV可以提高NSCLC脑转移患者放疗后维持TKIs治疗的效果。
对于脑转移瘤中最严重的神经系统并发症，BEV联合奥希替尼在驱动基因阳性NSCLC软脑膜转移患者中也展现了良好的安全性和疗效，并延长患者生存时间。但遗憾的是，无论是联合化疗还是靶向治疗，目前的荟萃分析并未显示联合BEV在OS上的显著获益，未能完全反映BEV在脑转移瘤中的治疗效果。
另有研究显示，联合使用BEV可以缓解NSCLC脑转移患者脑水肿症状及减少皮质醇用量，改善患者临床症状和生存质量。在化疗中联合BEV的方案还可以降低Ⅲ~Ⅳ期NSCLC患者出现脑转移的风险。此外，ZHOU等的回顾性研究发现，无论采用何种鞘内化疗的方案，使用BEV的NSCLC软脑膜转移患者预后更佳，说明BEV可能对软脑膜转移群体有潜在疗效。
在免疫治疗方面，IMpower150 研究比较了BEV联合阿替丽珠单抗及化疗的疗效，与单纯BEV联合化疗相比，BEV联合阿替丽珠单抗更有助于延缓脑转移进展，说明BEV联合免疫治疗也在NSCLC脑转移患者治疗中有一定潜能。
乳腺癌患者中10%~20%可能出现脑转移。由于无法从BEV中获得显著的OS改善，而且可能发生严重并发症，BEV在乳腺癌治疗中通常不作为首选推荐。与肺癌类似，早期关于BEV在乳腺癌中的研究也未包含脑转移患者。随着研究的进展，目前认为BEV在乳腺癌脑转移中的作用主要有以下几个方面：一是增强化疗的作用，提高患者的PFS和ORR。例如，有研究显示，BEV与卡铂联合应用延长了乳腺癌脑转移患者的中枢神经系统控制时间。还有研究报道BEV通过与紫杉醇联用增强脑转移瘤的化疗效果。AVF2119研究提示，卡培他滨联合BEV增加了既往曾接受蒽环类药物和紫杉烷类药物治疗的转移性乳腺癌患者的反应率，但同样没有转化为PFS和OS的获益。二是提高乳腺癌脑转移的放疗效果。CHEN等的前瞻性研究提示全脑放疗前接受BEV、依托泊苷和顺铂诱导化疗，可提高乳腺癌脑转移患者的PFS。三是降低脑转移风险。BOHN等研究发现联合抑制VEGF和血管生成素-2可降低乳腺癌动物模型脑转移风险。四是对乳腺癌软脑膜转移有一定治疗效果。YAMAMOTO等的研究显示BEV联合紫杉醇可使放疗后无效的乳腺癌软脑膜转移患者获益，且患者的颅神经损伤症状好转。
总体而言，尽管真实世界研究显示了BEV在乳腺癌脑转移中的良好作用，但目前仍缺乏高质量的前瞻性试验支持乳腺癌脑转移患者在联合BEV治疗中获益。
结直肠癌患者应用BEV有较高的消化道出血、穿孔和伤口相关并发症发生率。结直肠癌发生脑转移并不常见，BEV在其中也主要起增强化疗效果以及减轻放射性损伤的作用。
FINKELMEIER等的病例系列研究报道了BEV联合化疗在先前接受不同治疗方案的结直肠癌脑转移患者中，获得14.8个月的中位PFS和26.2个月的中位OS，且未出现严重的出血不良反应。
YOSHIDA等也报道了BEV联合XELOX方案成功治疗直肠癌脑转移的病例。
CHAHINE等的回顾性研究也显示了结直肠癌脑转移患者在联合使用BEV的治疗方案中获益，但并未显示延长患者中位OS，需要开展更大样本的队列研究加以证实。
此外，LI 等的回顾性研究发现BEV可改善接受放射治疗的结直肠癌脑转患者预后，可能与BEV减轻放疗后脑损伤有关。
但值得注意的是，BEV治疗脑转移瘤过程中可能会出现影像学上的“伪反应”和停药后反跳。
脑转移在黑色素瘤中非常常见，约50%的Ⅳ期黑色素瘤患者在病程中发现脑转移。相比于对黑色素瘤具有良好治疗效果的免疫和靶向治疗，BEV对黑色素瘤脑转移的治疗效果并不突出，主要起辅助治疗作用。紫杉醇联合BEV是非BRAF V600E突变晚期黑色素瘤患者常用的化疗方式，GONZáLE -CAO等使用每周紫杉醇70 mg/m2联合每2周1次BEV 10 mg/kg的方案治疗转移性黑色素瘤患者（包含脑转移的患者），结果中位PFS为3.7个月，中位OS为7.8个月，未见出血相关不良反应。GLITZA等研究表明，BEV对黑色素瘤脑转移放疗后患者的放射性坏死有较好的安全性和疗效，也可能对同时进行免疫治疗的患者有潜在的获益。BEV还可以减轻黑色素瘤脑转移患者放疗后的顽固性水肿临床症状并减少激素使用量。还有研究报道BEV延长了1例经放疗、替莫唑胺化疗和手术引流治疗无效的非BRAF V600E突变脑干囊性转移黑色素瘤病例的生存时间。以上研究提示了BEV在治疗晚期复杂脑转移瘤中的潜能。
通过破坏血脑屏障、促进新生血管形成及影响免疫反应，脑转移瘤常伴发较为显著的血管源性水肿，并产生颅内高压及其他神经症状，这一过程与VEGF通路密切相关。BEV通过抑制VEGF-a及受体，具有显著的抗转移瘤周水肿效果，减轻皮质醇激素的依赖。已有研究显示，BEV对肺癌、乳腺癌、结直肠癌等脑转移瘤诱发的顽固性水肿有良好的治疗效果。值得注意的是，除了实性病变，还有研究显示BEV对颅内囊性病变及其水肿也具有类似的治疗作用。但不同癌种之间转移瘤的水肿程度以及BEV抗水肿的治疗效果可能存在差异。例如，YALTIRIK等的研究发现肺腺癌脑转移瘤周弥漫水肿的发生率略高于乳腺癌；BAI等发现BEV对肺癌脑转移瘤周围水肿的治疗效果优于乳腺癌。这也解释了BEV在NSCLC脑转移瘤中的应用更广泛的原因。
除了直接杀伤作用，放疗还能损伤肿瘤周边血管内皮，导致局部缺氧坏死并破坏血脑屏障，促使局部缺氧诱导因子升高，促进VEGF过表达，导致血管通透性升高、脑水肿、脱髓鞘及组织坏死。放射性脑损伤（radiation-induced brain necrosis，RBN）通常发生在放疗结束3个月之后，发病率为5%~25%，可导致脑功能减退，影响患者生存质量。BEV通过抑制游离VEGF，对RBN有良好的治疗效果，能减少皮质醇激素的使用。BEV可以与化疗方案联合或单独使用，用于预防或治疗脑放疗后的RBN。但是，在各研究中，BEV治疗RBN剂量差异很大，从1~15 mg/kg不等，目前尚无标准治疗方案。有研究显示，超低剂量BEV（每3周1 mg/kg）对RBN已起到良好作用。而且低剂量BEV的不良事件发生率较高剂量BEV低。DASHTI等通过单次低剂量（2.5 mg/kg）BEV经动脉靶向灌注，用于治疗顽固性RBN病灶，结果获得80%的缓解率，这为优化BEV的治疗提供了新思路。与抗肿瘤作用的“反跳”一样，BEV治疗RBN也可能随停药而出现复发，但长疗程应用BEV后停药复发可能通过再次使用BEV得到缓解。目前尚缺乏高质量证据阐明BEV治疗RBN的使用时限，期待更多研究加以诠释。BEV治疗脑转移瘤的安全性
BEV通过中和VEGF，影响内皮细胞的稳态及血管内皮修复，最终造成出血。BEV与血小板具有高度亲和力，可以影响血小板功能，并诱发血栓事件及抑制凝血级联反应，与出血、穿孔、伤口延迟愈合等并发症密切相关。中枢系统脑出血是致命的，但荟萃分析显示脑转移瘤应用BEV并未显著增加高级别颅内出血风险，为后续研究与临床实践奠定了基础。对于正在使用出血相关药物的患者、原发病灶为肝癌或肾癌等患者、伴有凝血功能障碍和血小板减少以及存在未能控制的高血压患者，使用BEV均可能增加中枢神经系统出血风险，应该予以重视。实践中应严格按照说明书，并及时发现并发症和调整方案，以减少出血事件发生。
BEV造成的伤口延迟愈合是另一个值得关注的并发症。BEV抑制肿瘤新生血管生成的同时也抑制了伤口的修复，联合化疗还可能加重对伤口的愈合影响。BEV对伤口的影响在结直肠癌围手术期尤为显著，术前使用BEV可导致21%~63%的结直肠癌手术患者出现伤口延迟愈合的并发症。接受开颅手术或放射治疗的脑转移瘤患者，应用 BEV时需要考虑其对头皮伤口的影响。有研究显示4%~6%的复发胶质瘤患者在开颅手术后应用BEV出现伤口延迟愈合，并可能因此延缓术后放疗，或导致放疗中及放疗后伤口裂开。CLARK等报道，BEV对第二次及第三次接受开颅手术患者的伤口愈合影响更显著，首次开颅手术后应用BEV相对安全。临床实践工作中，存在使用BEV后非预期手术的可能，考虑到BEV半衰期较长，在紧急手术前可使用连续血浆置换的方法，以降低BEV对颅脑手术伤口的影响。
综上所述，BEV在治疗实体瘤软脑膜转移以及一些复杂的晚期转移瘤患者中表现出良好的治疗效果，展示了其在脑转移瘤个体化治疗中的巨大潜能。同时，BEV可能通过抗转移瘤周水肿以及治疗RBN，缓解脑转移瘤患者的临床症状并改善其生活质量。然而，在BEV治疗脑转移瘤的过程中，可能出现影像学上的“伪反应”和停药后的反跳，需要加以鉴别。此外，尽管BEV诱发颅内出血的风险相对较低，但在手术前后仍需谨慎使用，避免伤口裂开及术区出血的风险。目前的研究也显示BEV在脑转移瘤治疗中对患者的总体生存影响有限，期待未来开展更多的研究进行探索。来源：侯秦汉，张文海，韦长元.贝伐珠单抗治疗脑转移瘤的研究进展［J］.中国癌症防治杂志,2024,16(4):499-504.
