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（1）既往发生过椎体脆性骨折 (临床或无症状) 或髋部脆性骨折者；（2）DXA 骨密度（双能 X 线吸收检测法）测定（腰椎、股骨颈、全髋部或桡骨远端 1/3）T 值 ≤－2.5，无论是否有过骨折；（3）骨量低下者 (骨密度：-2.5 < T 值 < -1.0)，具备以下情况之一：
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双膦酸盐是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物，主要包括：阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和米诺膦酸等。双膦酸盐与能够特异性结合到骨表面，抑制破骨细胞功能，促进凋亡，从而抑制骨吸收。
双膦酸盐类药物总体安全性较好，但以下几点值得关注。（1）胃肠道不良反应：少数患者口服双膦酸盐后可能发生轻度胃肠道反应，包括上腹不适、腹胀、反酸等症状。建议严格按照说明书的服药方法服药，有活动性胃及十二指肠溃疡、反流性食道炎、功能性食管活动障碍者慎用。
（2）急性期反应：部分患者首次口服或静脉输注双膦酸盐后可能出现一过性发热、骨痛、肌痛等一过性“类流感样”症状，多在用药3 d内自行缓解，症状明显者可予非甾体类解热镇痛药对症治疗。（3）肾功能损伤：进入血液的双膦酸盐类药物约60%以原形从肾脏排泄，对于肾功能异常的患者，应慎用此类药物或酌情减少药物剂量。特别是静脉输注的双膦酸盐类药物，每次给药前应检测肾功能，肌酐清除率＜35mL/min的患者禁用。尽可能充分水化，静脉输注唑来膦酸的时间应不少于15min，伊班膦酸钠不应少于2h。（4）颌骨坏死（ONJ）：双膦酸盐相关的ONJ罕见，骨质疏松症患者ONJ的发病率仅为0.001%~0.01%，略高于正常人群（＜0.001%）。超过90%的ONJ发生于恶性肿瘤患者应用大剂量静脉输注双膦酸盐后，发生率约1%~15%;也可见于存在严重口腔疾患者，如严重牙周病或多次牙科手术等。对患有严重口腔疾病或需接受牙科手术患者，不建议使用此类药物。降低ONJ风险的措施：在开始双膦酸盐治疗前完成必要的口腔手术，在拔牙后正确闭合创面，手术前后使用抗生素，采用抗菌漱口液，保持良好的口腔卫生。已使用双膦酸盐治疗患者，需行复杂侵入性口腔手术时，建议暂停双膦酸盐治疗3~6个月，再实施口腔手术，术后3个月如无口腔特殊情况，可恢复使用双膦酸盐类药物。（5）非典型性股骨骨折（AFF）：即在低暴力下发生在股骨小转子到股骨髁上之间的骨折。AFF在使用双膦酸盐类药物的患者中，绝对风险非常低（3.2~50例/10万人年）。其发生可能与应用双膦酸盐类药物疗程时长有关，对于应用超过3年以上的患者，一旦出现大腿或者腹股沟部位疼痛，应行双侧股骨正、侧位X线片检查，明确是否存在AFF；核素骨扫描或MRI均有助于AFF的确诊。一旦发生AFF，应立即停用双膦酸盐等骨吸收抑制剂，停药后AFF风险迅速下降。
地舒单抗是一种核因子 kappa－B 受体活化因子配体 (RANKL) 抑制剂，为特异性 RANKL 的完全人源化单克隆抗体，能够抑制 RANKL 与其受体 RANK 的结合，减少破骨细胞形成、功能和存活，从而降低骨吸收、增加骨量、改善皮质骨或松质骨的强度。地舒单抗总体安全性良好，长期应用略增加ONJ或AFF的发生风险。同时，应注意地舒单抗为短效作用药物，不存在药物假期，一旦停用，需要序贯双膦酸盐类或其他药物，以防止骨密度下降或骨折风险增加。在目前已有研究中，地舒单抗连续使用最长达 10 年，不良反应较少、骨密度可持续增加、骨折风险降低。
甲状旁腺激素类似物（PTHa）是促骨形成药物，国内已上市的特立帕肽是重组人甲状旁腺激素氨基端1-34片段（rhPTH1-34）。间断使用小剂量PTHa能刺激成骨细胞活性，促进骨形成、增加骨密度、改善骨质量、降低椎体和非椎体骨折风险。
特立帕肽总体安全性良好。常见不良反应为恶心、眩晕等。药物上市后临床监测未发现该药与骨肉瘤存在因果关系。美国FDA已于2020年11月取消了该药物导致骨肉瘤的黑框警示及24个月的疗程限制。我国目前特立帕肽疗程仍限制在24个月，停药后建议序贯骨吸收抑制剂治疗以维持或增加骨密度，持续降低骨折发生风险。
目前国内上市治疗骨质疏松症的活性维生素D及其类似物有阿法骨化醇、骨化三醇及艾地骨化醇。此类药物更适用于老年人、肾功能减退及1α羟化酶缺乏或减少的患者，具有提高骨密度、减少跌倒、降低骨折风险的作用。➤安全性/用药注意
活性维生素D总体安全性良好，但应在医师指导下使用，服药期间不宜同时补充较大剂量的钙剂，并建议定期监测血钙和尿钙水平；特别是艾地骨化醇，常规饮食情况下，服药期间可不必服用钙剂。活性维生素D在治疗骨质疏松症时，可与其他抗骨质疏松症药物联用。
临床上通常首先使用具有较广抗骨折谱的药物（如阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠和地舒单抗等）。年轻的绝经后妇女，骨密度水平较低但无骨折史，首选口服药物治疗。（1）对于高骨折风险者，可选用阿仑膦酸钠、地舒单抗、利噻膦酸钠、及唑来膦酸。 （2）极高骨折风险或不能口服上述药物或依从性差者，可考虑使用注射制剂（如唑来膦酸、特立帕肽或地舒单抗等）。 （3）如仅椎体骨折高风险，而髋部和非椎体骨折风险不高的患者，可考虑选用雌激素或选择性雌激素受体调节剂、伊班膦酸钠、或降钙素。此外，新发骨折伴疼痛的患者可考虑短期使用降钙素。
极高骨折风险：
（1）12 月内新发骨折；
（2）有效抗骨质疏松治疗过程中的骨折；
（3）多发骨折；
（4）糖皮质激素相关骨质疏松性骨折；
（5）双能 X 线吸收检测法（DXA）T 值 < -3.0；
（6）有跌倒史或跌倒风险极高；
（7）如 FRAX 评估风险极高（主要骨质疏松性骨折风险 > 30%，髋部大于 4.5%）。 联合使用甲状旁腺素类似物等骨形成促进剂和骨吸收抑制剂，可增加骨密度、改善骨转换水平，但缺少对骨折疗效的证据，考虑到治疗的成本和获益，通常不推荐，仅用于骨吸收抑制剂治疗失败，或多次骨折需积极给予强有效治疗时。个别情况为防止快速骨丢失，可考虑两种骨吸收抑制剂短期联合使用，如绝经后妇女短期使用小剂量雌/孕激素替代与雷洛昔芬，降钙素与双膦酸盐短期联合使用。
药物假期指经过药物长期治疗疾病后取得了满意效果如抗OP药物使用后使骨密度增加、骨折风险下降，而暂停药物使用但仍可从其疗效中获益，同时药物不良反应风险也降低。抗OP药物除双膦酸盐类药物以外，其他抗骨质疏松药物均没有药物假期，因其他抗骨质疏松药物一旦停止使用后疗效就快速下降。双膦酸盐类药物的药物假期是为了减少其长期使用引起的潜在不良反应如颌骨坏死（ONJ）、非典型性股骨骨折（AFF），建议双膦酸盐类药物治疗3~5年后需考虑药物假期。双膦酸盐类药物停用后，其抗骨质疏松性骨折的作用可能会保持数年。双膦酸盐类药物口服治疗 5年后或双膦酸盐类药物静脉治疗3 年后，经评估骨密度改善或低骨折风险的骨质疏松者，可考虑停药一段时间，即1~3年。若双膦酸盐类药物治疗已达最大推荐疗程，但骨折风险仍很高，可选用其他抗骨质疏松症药物序贯治疗，如PTHa特立帕肽或罗莫佐单抗。双膦酸盐类药物口服治疗者，在用药治疗5年后，若骨折风险不高（如全髋部或股骨颈骨密度T-值＞-2.5且治疗期间未再发生骨折）可考虑药物假期；若骨折风险仍高，用药疗程可适当延长至10年；若极高骨折风险，可酌情延长用药时间，后再考虑是否药物假期。唑来膦酸（静脉用双膦酸盐类药物）用药者，高骨折风险者使用3年，若骨折为低风险（如全髋部或股骨颈骨密度T-值＞-2.5且治疗期间未再发生骨折）可考虑药物假期；若极高骨折风险，可继续用药6年再酌情考虑药物假期。关于指南
（1）老年骨质疏松症患者普遍存在钙与维生素D不足或缺乏。联合补充钙与维生素 D 可以增加腰椎和股骨颈的骨密度，小幅降低髋部骨折风险。老年骨质疏松每日摄入元素钙的总量为1 000~1 200 mg，可耐受最高量为 2 000 mg，除饮食补充外，每日尚需补充元素钙 500~600 mg，钙剂选择需要考虑元素钙含量、安全性、有效性和依从性。（1B）（3）建议多晒太阳促进皮肤内生维生素 D 的形成，进而促进肠道内的钙吸收。（2B）钙和维生素D是维持骨骼健康的重要元素。《中国居民膳食指南（2022）》建议老年人（＞65 岁）每日钙的摄入量为1000 mg。《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）》建议50岁以上中老年人每日元素钙摄入量为1000~1200 mg。然而，中国人群日常饮食中的钙含量通常偏低。因此可通过饮用牛奶或补充钙剂来增加钙摄入量，使钙总摄入量达800~1200 mg/d。如果膳食钙摄入不足，可以补充钙制剂。但要注意各种钙剂的吸收率和可能的副作用，详见表2。除了食物和药物补充，多晒太阳也可促进钙和维生素D的吸收。日光照射下，皮肤中的7-脱氢胆固醇转化为维生素 D3，再羟化后形成 25-羟基维生素D3，能够促进钙元素的吸收，进而促进钙盐在骨骼中的沉积，提升骨密度，改善骨质疏松。但需防止强烈阳光照射灼伤皮肤。同时，活性维生素D能够明显升高腰椎骨密度，改善不同部位的骨密度，降低骨折风险。活性维生素D代表药物有：α-骨化醇、骨化三醇、艾地骨化醇。
是否推荐地舒单抗用于老年骨质疏松症患者的抗骨质疏松治疗？
（1）对于老年骨质疏松症患者，建议使用地舒单抗进行治疗。（2B）（2）双膦酸盐进入药物假期或特立帕肽停药后的患者，建议使用地舒单抗进行序贯治疗。（2B）（3）应用地舒单抗 5~10 年后需重新评估骨折风险，并根据骨折风险情况决定是否停用。（2C）（4）建议在地舒单抗停用后，序贯使用双膦酸盐等其他抗骨质疏松药物，以预防停药后的快速骨量流失和降低骨折风险。（2C）（5）肾功能不全的老年骨质疏松症患者可以使用地舒单抗进行抗骨质疏松治疗。（2B）地舒单抗（denosumab）是针对核因子 κB 受体活化因子配体（receptor activator of NF- κB ligand,RANKL）的全人源化单克隆抗体，可以抑制破骨细胞的形成，减少骨吸收，增加骨矿物质密度，并降低骨折的风险。地舒单抗于 2010 年首次在欧盟上市，被批准用于治疗骨折高风险的绝经后女性和男性骨质疏松症，于2020年6月在中国上市。与双膦酸盐疗效对比，地舒单抗提高腰椎、全髋关节、股骨颈骨密度的效果更优，两组用药12个月时的骨折风险差异无统计学意义，用药 24 个月时地舒单抗组脆性骨折发生率低于阿仑膦酸盐组。综上所述，对于高骨折风险的绝经后骨质疏松症患者，建议使用地舒单抗进行治疗。剂量-反应 meta 研究显示，地舒单抗 60 mg持续用药 6个月的给药方案对骨密度的增加效果最佳。安全性方面，地舒单抗与安慰剂或其他治疗相比，不会增加原发性骨质疏松症患者的复合心血管结局风险 、3P 和 4P 主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE）。肾功能不全的老年骨质疏松症患者同样可使用地舒单抗进行抗骨质疏松治疗。系统评价显示，对于慢性肾脏病患者（2~5期），特立帕肽、地舒单抗、阿仑膦酸盐和雷洛昔芬均可著降低骨折风险，特立帕肽在椎骨骨密度改善方面最好，地舒单抗在股骨颈骨密度改善方面最好。在密切监测下，可考虑在慢性肾脏病患者中使用地舒单抗。![]()
