自闭症谱系障碍（ASD）是一组异质性神经发育障碍，其特征是社会沟通和社会互动的持续缺陷，以及限制和重复行为（RRBs），兴趣或活动。RRBs指的是各种僵化的行为模式，包括刻板印象、自残、坚持千篇一律、仪式和强迫行为。随着ASD的发病率和健康危害的增加，对ASD的细胞和分子机制，特别是RRBs驱动机制的研究一直是人们关注的焦点。
纹状体作为基底神经节（basal ganglia， BG）的输入核，接收皮层、丘脑等脑区的谷氨酸输入，以及黑质致密部（SNc）和腹侧被盖区（VTA）的多巴胺输入，参与自主运动控制、运动规划、动作选择、奖励引导学习和RRBs。多巴胺受体1 （D1）或多巴胺受体2 （D2）表达的中棘神经元（D1-MSNs或D2-MSNs）约占纹状体神经元的95%。其余部分由胆碱能和GABA能中间神经元组成，它们负责强烈调节MSNs的输入和输出。整合信息输入后，D1-MSNs和D2-MSNs分别以苍白球内部/网状黑质（GPi/SNr）和苍白球外部（GPe）为目标，通过所谓的直接或间接途径投射到下游脑区。先前对啮齿动物的研究表明，某些重复的行为，如自我梳理，可以激活纹状体神经元，并因纹状体损伤而中断。MSNs中Shanks、Fmr1、Cntnaps等ASD相关基因的缺失或突变与RRBs过多密切相关，提示纹状体在RRB控制中起关键作用。然而，微信网络整合信息输入和指导不同行为的具体机制仍然不太清楚。
PKC信号通路参与NLGN1对D2-MSN活性和RRBs的调控（图源自Advanced Science ）
神经素（NLGN）家族是一类与ASD密切相关的突触后粘附分子，其中NLGN1被报道局限于兴奋性突触，在锥体神经元中发挥谷氨酸能突触成熟和突触传递的作用。然而，对其在其他类型细胞中的功能知之甚少。先前研究阐述了Nlgn1纯合敲除（KO）和杂合（Het）小鼠的过度自我梳理行为，这是一种被广泛研究的RRB。然而，NLGN1缺失诱导RRBs的机制尚不清楚。
研究阐述了背纹状体D2-MSN中NLGN1的缺失增加了自我梳理和挖掘行为的可能性，从而诱导了过度的RRBs。这两种不同的重复行为是由D2-MSNs在不同活动模式下的过度激活驱动的。通过单核RNA测序（snRNA-seq）和蛋白分析，进一步证明了D2-MSN中过度的神经兴奋和RRBs的发生与蛋白激酶C （PKC）的过度激活有关。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202410728
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