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有丝分裂书签被认为是细胞忠实地在细胞世代中传播其命运记忆的重要策略。然而，有丝分裂书签在神经发育中的生理意义和调节机制仍未被探索。
2024年12月10日，北京大学宋艳团队在Molecular Cell（IF=14.5）在线发表题为“TBP bookmarks and preserves neural stem cell fate memory by orchestrating local chromatin architecture”的研究论文，该研究发现TATA结合蛋白（TBP）是保存果蝇神经干细胞（NSCs）命运记忆的关键有丝分裂书签，通过协调局部染色质结构标记和保存神经干细胞命运记忆。
超延伸复合体（SEC）的磷酸化对于TBP作为NSCs有丝分裂染色体上的离散焦点保留以有效传递其命运记忆非常重要。TBP的缺失导致NSC的严重损失，而TBP的过表达则增强了SEC诱导神经祖细胞去分化和肿瘤发生的能力。重要的是，TBP通过招募染色质重塑剂EP400来实现其有丝分裂保留，这反过来又通过沉积H2A.Z增加了局部染色质的可及性。因此，局部染色质重塑确保有丝分裂书签，这可能代表了细胞命运记忆保存的一般原则。
由于细胞命运主要由特征基因表达程序和三维染色质结构决定，有丝分裂对细胞命运记忆的有效和准确传播提出了艰巨的挑战。在有丝分裂中，当染色质被紧密地压缩到染色体中时，绝大多数染色质相关蛋白，包括转录机制和染色质调节因子，被驱逐或降解。因此，整体转录基本上停止，染色质景观被彻底改变。通过细胞世代，新生的子细胞如何“回忆”并忠实地再现其母细胞的特征基因表达谱和染色质结构仍然是一个谜。有丝分裂书签被认为是细胞通过分裂来传播命运记忆的一种重要而有吸引力的策略。自早期观察发现有丝分裂染色体中DNA酶I超敏启动子区域以来，转录因子（TFs）和染色质重塑物的有丝分裂保留被越来越多地报道。这些有丝分裂保留因子被认为是有丝分裂书签，专门“书签”关键靶基因并促进其快速转录再激活，确保有效和精确地重建特定基因调控程序，从而保存细胞命运记忆。然而，有丝分裂书签在复杂生理条件下的功能，如神经发育，仍然知之甚少。当绝大多数染色质相关蛋白被消除或降解时，有丝分裂书签是如何与高度浓缩的染色体保持联系的，所知就更少了。机理模式图（图源自Molecular Cell）
TBP是一种常见的TFs，其蛋白序列、结构和功能在酵母到人类的进化过程中高度保守。TBP以其在转录起始中的重要作用而闻名，在转录起始中，TBP与基因启动子区域的TATA盒子结合，并招募其他一般TFs和RNA聚合酶II来组装转录起始前复合物（PIC）。有趣的是，除了在间期发挥作用外，TBP还被发现与体外培养的小鼠胚胎干细胞（mESC）和人HeLa细胞的有丝分裂染色体有关。然而，TBP在动物发育中的有丝分裂保留的生理意义和调节机制仍然是谜。在这里，研究人员意外地发现TBP通过招募染色质重塑子EP400和沉积组蛋白变体H2A。在神经发育过程中，有丝分裂保留在NSC染色体上，作为书签保存NSC自我更新的命运记忆。总之，该研究揭示了有丝分裂书签如何利用基于染色质重塑的策略来保存神经发育中的细胞命运记忆，为生理条件下有丝分裂书签的功能意义和调节机制提供了新的视角。
参考消息：
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(24)00944-4
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