晚期动脉粥样硬化（AS）可导致冠心病、心肌梗死等致命疾病，是全球主要死亡原因之一。斑块内活性氧（ROS）水平过高会导致氧化损伤，增加炎性细胞因子的产生，并使炎症环境恶化。此外，低密度脂蛋白（LDL）可被ROS氧化，形成氧化型LDL（oxLDL）。oxLDL在细胞内的大量积聚诱导泡沫细胞的形成，泡沫细胞吸引更多的炎症细胞，进而产生各种炎症介质，加剧 AS的发生和进展。不幸的是，当前用于治疗动脉粥样硬化性血管疾病的药物，主要是降脂和抗血栓形成药物，只能调节AS的单一病理特征，而忽略了氧化应激、炎症和脂质代谢之间的相互作用。此外，由于其可控性差和缺乏成像功能，基于药物的疗法不能保证精确性及生物安全性。因此，当务之急是开发一个安全、特异性和多模式的综合性AS治疗平台。
硫化氢（H2S）是继一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）之后的第三种气体信使。最近研究表明，H2S可以调节心血管疾病。有学者发现H2S可以通过促进ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）的产生来增加胆固醇外排，ABCA1促进胆固醇与高密度脂蛋白（HDL）的反向转运，从而消除泡沫细胞中多余的胆固醇。此外，H2S能够调节iNOS-MAPK相关信号通路，阻止了炎症因子的产生，促使巨噬细胞转化为抗炎表型（M2表型）。据报道，H2S也是一种血管松弛剂。上述研究表明，H2S在AS的多发病机制中具有广泛的调节作用。因此，作者认为H2S疗法有望延缓或可能逆转动脉粥样硬化斑块的发展。然而，气体在输送过程中容易发生泄漏，且其运输缺乏特异性，影响气体治疗的有效性。值得注意的是，S-烯丙基-L-半胱氨酸（SAC）可以作为底物，并通过胱硫醚-β-合酶（CBS）和胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）催化生成内源性H2S。表明通过酶催化产生内源性H2S，而不是直接输送气体本身或外源性供体，能够有效避免气体泄漏。
图1 集成内源性H2S释放的多功能纳米平台实现动脉粥样硬化类多酶纳米酶治疗（图源自Biomaterials ）
纳米技术的快速发展，特别是用于综合诊断和治疗的创新型多功能纳米材料的出现，为实现AS协同治疗奠定了基础。普鲁士蓝（PB）是一种人工纳米酶，具有类天然过氧化物酶（POD）、过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）活性，能够去除斑块微环境中的高浓度ROS并增强AS的治疗效果。以前的研究报道，PB有助于恢复巨噬细胞介导的炎症消退。此外，这种多功能纳米酶具有Fe3+的特性，如高效的近红外吸收和顺磁特性，具备作为光声/磁共振（PA/MR）成像的双模态造影剂的潜力，适合AS的成像监测。PB可以通过蚀刻改性为采用空心介孔结构（HMPB），具有理想的药物负载能力。
该研究通过将纳米酶与内源性H2S气体疗法相结合，构建了一种多功能纳米平台LyP−1lip@HS，用于治疗AS。LyP-1多肽与磷脂聚合物结合，然后形成一层磷脂分子来包裹载有SAC的HMPB（HS）。LyP-1是一种有9个氨基酸的长肽（CGNKRTRGC），对受体蛋白p32具有特异性亲和力，并在斑块内的内皮细胞、巨噬细胞和泡沫细胞中大量表达。除了增强纳米颗粒（NP）的主动靶向能力之外，肽功能化磷脂分子还用于覆盖HMPB的酶活性，并防止SAC在到达病变之前不期望的释放。在LyP-1介导LyP−1lip@HS靶向斑块的递送后，低强度聚焦超声（LIFU）诱导的空化作用促进了脂质膜的分解，从而在动脉粥样硬化斑块内可控地释放HMPB和SAC。随后CBS和CSE催化SAC生成H2S，增加了oxLDL从泡沫细胞的排出，促进了巨噬细胞从促炎表型（M1表型）向抗炎表型（M2表型）的分化，并抑制了炎症。此外，HMPB可以有效清除过量的ROS，并与H2S协同作用缓解炎症性疾病。总的来说，该研究提出了一种非侵入性和时空可控的治疗模式，同时解决AS的多个致病因素，并通过PA和MR成像进行监测，具有很高的临床转化潜力。
参考消息：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961224005076?via%3Dihub
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