本文转自：药事纵横
背景
近日，Heron Therapeutics公司收到FDA发布了针对HTX-011（布比卡因/美洛昔康）的Complete Response Letter（CRL，完整回复函）。通过对NDA的全面审查，FDA没有发现任何临床安全性、有效性问题或CMC问题。CRL中有四个非临床问题，均与观察到的毒性无关。公司将要求召开Type A型会议，以与FDA达成协议，并尽快重新提交申请。
术后疼痛几乎是每个手术都会面临的问题，但多数患者仍在使用大量阿片类药物治疗术后疼痛，但其存在滥用、成瘾的风险。减少阿片类药物滥用是大势所趋。临床迫切需要安全、有效和无成瘾的药物，以减少阿片类药物的使用。而HTX-011可显着降低术后（尤其是出院后）经历剧烈疼痛和接受类阿片治疗的患者比例。FDA可能很快批准一款非阿片类创新止痛药HTX-011的新药申请（NDA）。
HTX-011由局部麻醉剂布比卡因（bupivacaine）与抗炎药美洛昔康（meloxicam）组成的复方制剂，用于治疗术后痛，可长效镇痛72h。HTX-011是目前第一个也是唯一一个直接在手术部位给药。给药一次，发挥止疼和抗炎的双重作用，能有效避免阿片类药物的副作用、滥用和成瘾风险。
图1 HTX011（布比卡因/美洛昔康）的给药方式
HTX-011采用HeronTherapeutics公司的专利技术平台Biochronomer聚合物药物输送平台，其起到储库作用的为聚原酸酯。通过向组织损伤部位直接注射HTX-011，聚原酸酯被表面侵蚀，可控地缓慢水解，包封于其中的布比卡因/美洛昔康扩散释放，提供持续水平的强效麻醉剂和局部消炎药，持续缓解疼痛，同时减少对系统性（全身性）给药的疼痛药物（如阿片类药物）的需求。而聚原酸酯水解为水溶性产物从体内排出。
关于HTX011的作用机理，如下图2，即炎症、pH和局部麻醉假说。该假说说明手术部位的炎症反应降低了pH，而每降低1个pH，布比卡因透过神经细胞膜的数量减少10倍。
图2 炎症、pH和局部麻醉假说
值得一提的是，HTX-011是首个也是唯一一个在III期临床研究中与标准护理药物布比卡因溶液相比在术后72小时内显著减少剧烈疼痛并显著降低接受阿片类药物治疗患者比例的非阿片类、长效局部麻醉剂。HTX-011的总体安全性与布比卡因溶液的安全性相似，无美洛昔康相关的毒性。HTX-011的NDA申请于2018年10月提交，包括了5个II期临床研究和2个III期临床研究的数据，2个III期分别为EPOCH 1 (拇囊炎切除术)和EPOCH 2 (疝缝术)。
HTX-011 三期临床 EPOCH1 (拇囊炎切除术)
布比卡因/美洛昔康（60/1.8mg）治疗的患者组在72h内重度疼痛所占比例显著减少，同时显著推迟使用吗啡的时间。
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坎坷的上市之路
由于其卓越的疗效，FDA授予了HTX-011快速通道资格（FTD）、突破性药物资格（BTD）以及优先审查资格（PRD）。在多重光环的加持下，HTX011的上市之路依然坎坷异常。
2018年10月HTX-011向FDA提交新药NDA申请；
2018年12月底授予优先审评资格，期望在2019年4月批准；
2019年04月，收到FDA发布的CRL，需补充CMC资料及非临床研究资料；
2019年10月，重新提交NDA，PUDFA日期为2020年6月26日；
2020年06月，收到FDA发布的CRL，需补充部分非临床研究资料；
……
欧洲药品管理局（EMA）于2019年4月接受了HTX-011的市场营销授权申请（MAA），并进行集中审评程序，预计在2020年做出决定。同时，在2019年10月获得加拿大卫生部的优先审查地位，当年11月加拿大卫生部接受NDA申请。
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市场前景广阔
布比卡因制剂目前上市的常见的有布比卡因注射液、布比卡因脂质体。布比卡因注射液销售额不到5千万美元。但改良后的脂质体的销售额提高在2018年超过3亿美元，且仍在以超过10%的速率增长。布比卡因改良型制剂的市场需求广阔。
全球销售额，数据来源：IMS
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未来可期
Heron Therapeutics公司专注于开发505b（2）疗法，针对于癌症、术后痛患者，目标是开发best-in-class药物，从而改善患者的生活。该公司研发管线如下：
SUSTOL（格拉司琼）缓释注射液是5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂，已获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，用于与其他止吐药联合使用，可预防成人化疗时的恶心和呕吐。SUSTOL是该公司采用Biochronomer技术上市的第一款药物。
HTX011为非管制类镇痛药，临床应用范围不受限制。同时，Heron Therapeutics公司已经启动了下一代的产品的研究。在研品种HTX034，为布比卡因、美洛昔康以及另一种药物的三联复方，目标为长效镇痛一周，目前已启动临床1b研究。HTX-011的NDA申请已进行了接近2年。好事多磨，希望HTX011能顺利上市，同时也提醒国内的新药研发者，CMC及非临床数据一定要做扎实，总是补充资料也会严重拖慢了上市进程。国内有志于研发改良型新药者，可以重点关注Heron Therapeutics公司。
参考文献
1、HeronTherapeutics公司官网；
2、HTX-011 reducedpain intensity and opioid consumption versus bupivacaine HCl in bunionectomy:phase III results from the randomized EPOCH 1 study；
3、HTX-011reduced pain intensity and opioid consumption versus bupivacaine HCl inherniorrhaphy: results from the phase 3 EPOCH 2 study；
4、Mechanism ofaction of HTX-011: a novel, extended-release, dual-acting local anestheticformulation for postoperative pain
