2024年9月18日至20日，第40届欧洲多发性硬化治疗与研究委员会大会（ECTRIMS 2024）于丹麦哥本哈根召开，作为中枢神经系统脱髓鞘领域全球最大规模的学术盛会，据统计此次会议共发布了508项口头报告、1658篇poster、1824篇摘要，吸引了来自世界各地的专家学者，共同分享及探讨最新的研究成果。视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）作为常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病，其诊疗进展一直备受关注。本次ECTRIMS大会上公布了众多NMOSD诊疗领域的相关数据，本文将撷取会议精华，与读者共享。
NMOSD发病机制或与遗传易感性有关
NMOSD的病因不明，目前认为其是在遗传易感基础上，由环境因素作用下而影响自身免疫系统所致。一项来自马来西亚基于人群的研究对2012年至2023年间NMOSD患病率及发病时间趋势进行调查[1]，结果显示，该地区华裔AQP4抗体阳性NMSOD患者的患病率约为5~6/10万，是大洋洲和南亚人群（1.5/10万）的近4倍，此外综合其他研究发现，NMOSD的发病率/患病率不受时间和纬度梯度变化的影响，提示其发病机制可能与遗传易感性有关。
NMOSD影响生活质量，需重点关注疼痛管理
NMOSD患者如治疗不及时或多次复发可遗留多种后遗症，严重影响生活质量。加拿大一项全球系统性研究通过识别检索纳入62项有关NMOSD患者健康相关生活质量（HRQoL）的研究[2]，研究中超80%的NMOSD患者报告疼痛，超70%报告疲劳、膀胱及肠功能障碍等，严重影响生活质量，提示NMOSD管理时除关注复发控制、减少残疾累积等方面外，也应关注疼痛等影响生活质量的症状的改善。
针对NMOSD相关疼痛症状，另一项德国系统性回顾性研究共纳入15项包含疼痛相关数据的NMOSD患者调查研究[3]，涉及1893例患者。结果显示，57.58%的NMOSD患者伴中/重度疼痛，以神经病理性疼痛和痛性痉挛最为多见，脊髓病灶和复发是最常报告的疼痛风险因素，其次是年龄和AQP4抗体阳性。
疼痛是NMOSD患者常见遗留症状，程度多较严重，成为NMOSD患者生活质量的首要影响因素。如何有效缓解疼痛症状呢？
溯源机制，IL-6R抑制剂可有效缓解疼痛
对于NMOSD相关疼痛的发生机制，研究发现白细胞介素-6（IL-6）可促进中枢敏感化和去抑制、促进信号转导以及通过影响谷氨酸转运体水平介导神经病理性疼痛，增强感觉神经元的翻译与伤害感受可塑性，在NMOSD神经病理性疼痛中发挥重要作用[4]。目前研究推测痛性痉挛机制与神经病理性疼痛相同，因此阻断IL-6通路可能有效缓解NMOSD患者的疼痛，日本一例病例报道显示，萨特利珠单抗可有效抑制NMOSD患者痛性痉挛发作，包括频率和程度，治疗6个月可实现疼痛完全缓解[5]，提示阻断IL-6通路或能有效缓解NMOSD患者疼痛症状。
NMOSD患者也应关注认知功能受损情况
除以上躯体功能障碍外，随着对疾病认识的加深，NMOSD患者的认知障碍也引起关注。德国一项前瞻性观察性研究对NMOSD和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）患者的认知特征和认知障碍模式进行了对比[6]，结果显示，NMOSD和MOGAD均可见认知障碍，但与MOGAD相比，NMOSD患者认知障碍更严重，特别是双阴性NMOSD（即APQ4抗体及MOG抗体均呈阴性）。
NMOSD需长期维持治疗，AQP4抗体转阴后仍存在复发可能
AQP4抗体作为NMOSD的特异性生物标志物，在疾病的发病机制中扮演着重要角色，若经治疗后AQP4抗体转阴，是否能够停药呢？针对此问题，由中国学者开展的一项前瞻性研究发现，NMOSD患者AQP4抗体转阴后仍存在复发可能[7]，提示AQP4抗体转阴可能无法完全预测复发/疾病严重程度，其作为疗效判定标志物尚缺乏依据。另一项在日本开展的MRI体积纵向研究显示，在缓解期，AQP4抗体阳性的NMOSD患者脑萎缩速率显著高于健康人群，提示NMOSD可能与多发性硬化（MS）相似，也存在独立于复发活动的进展（PIRA），因此缓解期也应持续治疗，控制疾病活动[8]。
综上可知， 在制订NMOSD治疗决策时，不仅需要关注复发的预防，也需要关注影响生活质量的症状管理。值得一提的是，NMSOD患者的AQP4抗体转阴后仍存在复发可能，且与MS相似，也存在PIRA，因此缓解期也需要持续治疗和疾病评估。
相较于持续治疗，在疾病早期就启动高效治疗对于后期管理的意义可能更为重要，本次ECTRIMS大会上一系列研究在真实世界对NMOSD早期高效治疗的获益进行了评估。
NMOSD一经诊断，就应尽早起始预防复发治疗。日本一项回顾性研究探讨了AQP4抗体阳性NMOSD患者在接受预防复发治疗期间影响复发的临床危险因素[9]，研究发现，与延迟治疗相比，发作后立即起始预防复发治疗，可显著降低年复发率（ARR），提高无复发率。丹麦一项中位随访时间长达99.5个月的回顾性队列研究显示，最后1次随访时的EDSS评分随起始预防复发治疗时间的延迟而不断增加[10]。这些研究均提示NMOSD患者尽早起始预防复发治疗可降低复发风险，减少残疾累积。
目前我国用于预防NMOSD复发治疗的药物可分为两大类：传统免疫抑制剂和单克隆抗体。这两类药物的疗效如何，患者又该如何选择呢？一项基于MS Base数据库开展的多中心国际队列研究[11]纳入398例NMOSD患者，包括246例AQP4抗体阳性NMOSD患者，中位随访时间4.2年，以及152例AQP4抗体阴性NMOSD患者，中位随访时间4.6年，旨在描述不同状态抗体NMOSD患者的人口学特征和复发风险。结果显示，无论患者的抗体状态如何，相比传统免疫抑制剂，高效生物制剂可更有效的控制复发，该研究提示高效生物制剂是更为有效的预防复发治疗选择。
机制研究愈发深入，预防复发之外如何改善神经功能、缓解症状？
既往研究发现，抗IL-6R抗体可抑制AQP4肽免疫诱导的脊髓炎小鼠临床症状的产生，减轻脊髓中细胞浸润[12]。本次大会上一项临床前动物研究通过采用AQP4肽免疫诱导的脊髓炎小鼠模型，探讨了抑制IL-6信号通路对脊髓炎严重程度的影响，并探讨其潜在机制[13]，实验结果发现，抗IL-6R抗体可显著延缓AQP4肽免疫诱导的脊髓炎小鼠模型临床评分恶化，其机制可能与改变脊髓细胞组成，调节脊髓免疫细胞水平相关，且这一过程不影响脾细胞水平。
在去年ECTRIMS大会上发布的一项动物实验研究同样采用AQP4肽免疫小鼠模型，观察AQP4免疫小鼠血眼屏障损伤机制[14]，结果显示，IL-6R抑制剂可使小鼠视网膜血管内皮细胞（RMECs）逐渐恢复至正常水平，提示其可以改善小鼠血眼屏障的损伤。以上动物实验表明，抗IL-6R疗法在改善脊髓炎及维持血眼屏障完整性方面具有显著的积极影响。
NMOSD作为一种自身免疫性疾病，其发病与免疫调节失衡有关，B细胞是免疫系统的重要组成部分，IL-6在调节B细胞的增殖分化、维持浆母细胞存活以及促进浆细胞分泌AQP4致病性抗体方面此前已有报道。而对于IL-6是否能够诱导B细胞调节功能，本次大会上一项体外研究提供了新的见解，研究观察到，双阴性B细胞（DNs，即CD27-IgD- B细胞）和浆母细胞（PBs）在NMOSD急性发作时增加，缓解期减少，而抑制IL-6R可诱导整个B细胞和PBs表达抗炎因子IL-10，但不诱导DNs中IL-10表达。提示抑制IL-6R可使整个B细胞和PBs表型趋向抗炎方向（调节性PB）[15]。
CD200被确定为调节性PBs的潜在生物标志物，一项研究评估了NMOSD患者在最后一次临床发作的12个月内期间内或期间外CD200+PBs的比例，研究显示，接受IL-6R抑制剂萨特利珠单抗治疗的NMOSD患者，缓解期CD200+PBs比例显著高于急性发作期，提示B细胞可能从致病表型转变为调节表型，长期接受萨特利珠单抗治疗的患者复发程度较轻[15,16]。
以上研究结果表明，尽早启动预防复发治疗可显著降低复发风险，减少残疾累积，与传统免疫抑制剂相比，新型生物制剂可更有效控制复发。IL-6R抑制剂如萨特利珠单抗具备多重作用机制，可改善脊髓炎和血眼屏障损伤，并调节整个B细胞和PBs表型趋向抗炎方向。萨特利珠单抗作为一种新型人源化抗IL-6R单克隆抗体，其在此次大会上展示的真实世界的研究结果也备受瞩目。
此前SAkuraStar、SAkuraSky及SAkuraMoon研究均已表明萨特利珠单抗可显著延缓AQP4抗体阳性NMOSD患者的疾病复发时间，长期治疗时疗效可维持8.9年，并且安全性良好[17-19]。本次ECTRIMS大会上也公布了多项萨特利珠单抗的真实世界研究数据，为其治疗NMOSD增添新的循证证据。
SAkuraBeyond是一项在日本开展的多中心真实世界研究，纳入125例AQP4抗体阳性的NMOSD患者，旨在探索萨特利珠单抗在AQP4抗体阳性的NMOSD患者中的有效性和安全性[20]，本次2024 ECTRIMS大会发布了该研究的中期结果，研究结果显示，萨特利珠单抗治疗AQP4抗体阳性的NMOSD患者26周，无复发率高达96.6%，同时ARR也大幅降低，由治疗前52周的0.445将至治疗后26周的0.069。
在激素减量方面，接受萨特利珠单抗治疗26周，患者口服激素平均剂量下降，由基线10.5±10.4 mg/天下降至7.2±8.9 mg/天，超90%基线联合激素患者减量至15mg以下，70%以上减至10mg以下，9%成功停药。这些数据展示了萨特利珠单抗在实现患者激素减量方面的显著效果。
多国真实世界研究均证明萨特利珠单抗可高效控制复发
一项西班牙的真实世界研究纳入了本地确诊的21例NMSOD患者，其中3例接受≥1剂萨特利珠单抗治疗，18例接受其他治疗，3例萨特利珠单抗治疗患者中有1例为青少年患者，研究显示，萨特利珠单抗中位暴露30周，患者未见复发，且安全性、耐受性良好，青少年患者萨特利珠单抗中位暴露44周，患者无复发[21]。另一项在希腊开展的真实世界研究，纳入88例2007~2024年间在16个神经内科随访的AQP4抗体阳性的NMOSD患者的人口统计学、临床实验室检查和治疗数据[22]，结果显示，与其他药物相比，萨特利珠单抗疗效优异，治疗1年，无患者复发。
美国的一项中位随访时间长达8.64年的回顾性研究比较了接受利妥昔单抗、新型生物疗法和传统NMOSD疗法治疗的患者的复发和非复发住院情况[23]，研究发现，与治疗前相比，萨特利珠单抗等3种生物制剂治疗后ARR明显降低。利妥昔单抗治疗失败率为30%，而萨特利珠单抗等适应症内生物制剂治疗后均实现无复发。
上述真实世界数据均支持萨特利珠单抗可强效控制复发、使更多患者成功实现激素减停，且安全性和耐受性良好。这些真实世界数据涵盖了不同国家的NMOSD患者群体，进一步证实了萨特利珠单抗对于不同人种的NMOSD患者均能高效控制复发。
■ 专家点评
中南大学湘雅医院神经内科教授、主任医师，神经免疫与神经肌病亚专科主任，博士生导师 中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员；周围神经病协作组成员 中国卒中学会神经免疫分会委员 中国医院协会罕见病专业委员会常委 湖南省医学会神经病学专业委员会委员、神经免疫学组组长 湖南省免疫学会副理事长、神经免疫分会理事长 湖南省康复医学会常务理事、肌病和周围神经病专业委员会主任委员 湖南省遗传学会罕见病专委会常委 湖南省医学教育科技学会新技术专业委员会常委 湖南省医疗保障研究会罕见病保障专业委员会副主任委员 《中华神经科杂志》、《中华全科医生杂志》等杂志编委，曾任《Journal of Neuroimmunology》副主编 获得包括7项国家自然科学基金，1项“教育部新世纪优秀人才基金”等20余项课题 第一或通讯作者发表SCI论文80余篇，2012-2021十年，带领团队发表重症肌无力相关SCI论文总影响因子全球第二、发文数量全球第四 2021年第二届湖南省十大医学临床创新技术奖 2022年湖南省科技厅自然科学2等奖
