肺癌是全球诊断率最高且癌症相关死亡的主要原因之一。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%，早期NSCLC通常通过手术切除治疗，其生存率随肿瘤分期的不同而变化，在35%至85%之间。近年来，诸如激酶信号通路相关因子等特定靶点已成为肺癌靶向治疗的重点。然而，仍需要寻找新的药物靶点，为NSCLC提供替代治疗方案。因此，理解肺癌的分子机制并发现潜在的药物靶点具有重要意义。
蛋白质翻译后修饰（PTMs）在调控肿瘤进展中的细胞信号传导过程中发挥关键作用。赖氨酸甲基化是众所周知的一种PTM，其在蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质稳定性、亚细胞定位以及其他修饰中具有多种分子作用。在多种癌症（包括结肠癌、乳腺癌和肺癌）中，p38α的激活对细胞增殖、迁移和黏附至关重要。p38α的活化状态受到MAPK信号通路通过磷酸化的严格调控。例如，p38α在Thr180/Tyr182位点的磷酸化对其激活是必需的，而其在K53位点的乙酰化通过促进ATP结合增强其活性。最近的研究表明，增强子同源蛋白2（EZH2）甲基转移酶可介导p38α赖氨酸位点的甲基化。然而，调控p38α激活和激酶活性的去甲基化酶尚未被充分研究。
赖氨酸甲基化是一种可逆修饰，由蛋白赖氨酸甲基转移酶（PKMTs）和蛋白赖氨酸去甲基化酶（PKDMs）动态调控。已有证据表明，PKMTs和PKDMs通过组蛋白赖氨酸甲基化促进恶性转化。尽管组蛋白赖氨酸甲基化的作用已被充分研究，近期研究揭示了赖氨酸甲基化在非组蛋白蛋白质上的重要作用，这些蛋白质参与多种细胞过程，包括肿瘤进展。然而，p38α甲基化在NSCLC中的意义尚需深入探讨。
该研究发现，KDM5D（也称为JARID1D和SMCY）是一种能够与p38α相互作用的去甲基化酶，可去除p38α K165位点的甲基化。通过对癌症基因组图谱（TCGA）数据库的分析及初步数据表明，KDM5D在NSCLC中表达水平较低，高表达的KDM5D与肺癌患者更高的生存率呈正相关。然而，KDM5D在肺癌中的生物学功能及其潜在机制仍未被充分探索。
研究结果表明，KDM5D通过去除p38α K165位点的甲基化抑制其活化，从而阻碍肺癌的进展。研究揭示，p38α在K165位点的甲基化是肺癌进展的重要因素。KDM5D在抑制p38α活性方面发挥了重要作用，突出了其作为应对p38α过度活化驱动的肿瘤迁移的潜在靶点的价值。此外，p38α K165位点的甲基化状态可能成为肺癌的潜在生物标志物，为进一步的治疗研究提供了新思路。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2402022121
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