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将肿瘤组织（0.2-1厘米³）切成小块，并在含有Earle’s Balanced Salt Solution (EBSS)、2.5毫克/毫升胶原酶D（Roche）和0.1毫克/毫升DNA酶（Sigma）的消化液中于37°C消化1-3小时。
将消化后的细胞悬液中含有1,000-5,000个细胞的50微升BME2（Basement Membrane Extract Type 2, PathClear）接种到24孔板中，并在BME固化后用特定于肿瘤的隔离培养基培养。
为了建立索拉非尼耐药的类器官（SR-HO1），将索拉非尼添加到最初成功建立的肝癌类器官（HO1）中，并逐渐增加索拉非尼的浓度。最终，SR-HO1类器官在含有10毫摩尔/升索拉非尼的培养基中维持。
**模拟耐药环境：**通过逐渐增加索拉非尼的浓度，研究者能够模拟出肝癌细胞对索拉非尼耐药的环境，这对于理解耐药机制和发现新的治疗靶点至关重要。
**药物筛选：**利用耐药类器官进行药物筛选，特别是针对肿瘤代谢的化合物库，以发现能够重新使耐药细胞对索拉非尼敏感的化合物。
**蛋白质组学分析：**通过比较亲本HO1和耐药SR-HO1类器官中的差异表达蛋白，研究者能够识别与索拉非尼耐药性相关的关键蛋白，如CA2。
**验证耐药机制：**通过敲低或过表达特定基因（如CA2），研究者可以在类器官中验证这些基因在维持pH稳态和促进耐药性中的作用。
**临床相关性分析：**通过比较患者衍生的类器官中CA2的表达水平与索拉非尼的敏感性，研究者能够评估CA2作为预测索拉非尼疗效的生物标志物的潜力。
耐药类器官模型的建立与应用：研究中通过逐步增加索拉非尼浓度成功建立了耐药的肝癌类器官模型（SR-HO1），这种模型能够模拟临床中肝癌对索拉非尼耐药的微环境，为研究耐药机制和筛选有效的治疗药物提供了一个创新的平台。
多组学整合分析：研究结合了靶向肿瘤代谢化合物库筛选和蛋白质组学分析，这种多组学整合分析方法不仅提高了发现关键耐药调节因子的可能性，也为揭示耐药机制提供了更为全面的数据支持。
pH稳态与耐药性关联的发现：研究揭示了细胞内pH（pHi）稳态与肝癌对索拉非尼耐药性之间的直接联系，特别是发现CA2通过维持pHi稳态促进耐药性，这一发现为肝癌治疗提供了新的视角。
CA2作为耐药治疗靶点的验证：研究不仅在体外细胞水平验证了CA2在耐药性中的作用，还在体内动物模型和临床样本中进一步证实了CA2表达水平与索拉非尼疗效的相关性，这一连续的验证过程增强了研究结果的可靠性和临床转化潜力。
药物联合治疗策略的探索：研究探索了索拉非尼与CA2抑制剂联合治疗的潜力，这种联合治疗策略在体外和体内模型中均显示出对肝癌生长的抑制效果，为临床治疗提供了新的治疗思路。
样本多样性和代表性的限制：研究中使用的耐药类器官模型（SR-HO1）仅来源于一位患者的样本，这可能限制了模型的代表性和多样性。不同患者的肝癌样本可能具有不同的遗传背景和耐药机制，因此，扩大样本范围和多样性对于增强研究结论的普适性至关重要。
耐药机制的深入探索：虽然研究揭示了CA2在维持pH稳态和促进耐药性中的作用，但对于CA2在索拉非尼耐药中上调的具体分子机制尚不清楚。深入探索这些机制将有助于更全面地理解耐药性的发展，并可能揭示其他潜在的治疗靶点。
临床样本数量有限：研究中对临床样本的分析虽然提供了CA2表达与索拉非尼疗效相关性的证据，但样本数量有限，可能影响统计结果的力度和结论的可靠性。增加样本量和进行多中心研究将有助于进一步验证这些发现。
长期药物毒性和效果评估：在动物模型中评估了索拉非尼与CA2抑制剂联合治疗的短期效果，但对于长期药物毒性和治疗效果的评估不足。长期的药效和安全性评估对于临床应用至关重要。
免疫微环境的影响：研究中提到了pH稳态与肿瘤免疫逃逸之间的潜在联系，但并未深入探讨CA2对肿瘤微环境和免疫反应的影响。考虑到免疫微环境在肿瘤发展和治疗中的重要性，未来的研究需要更多地关注这一领域。
肠道类器官（Organoid Bulletin）
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