结直肠癌（CRC）是结肠或直肠发生的恶性肿瘤，是全球第三大常见恶性肿瘤和第二大致死原因。肝转移癌细胞从原发肿瘤部位扩散到肝脏的过程，是结直肠癌死亡的主要原因。
2024年11月5日，北京大学第一医院崔一民、庞晓丛研究团队在 Advanced Science (IF: 14.3)期刊上发表题为“Targeting SLITRK4 restrains proliferation and liver metastasis in colorectal cancer via regulating PI3K/AKT/NFκB pathway and tumor-associated macrophage”的研究成果，揭示了结直肠癌肝转移的一个重要分子SLITRK4，靶向SLITRK4可做为一种很有前途的结肠癌治疗策略。
SLITRK4，即SLIT与NTRK样家族成员4，是一种跨膜蛋白，在神经系统发育中发挥作用，而其在肿瘤中的作用尚不清楚。
研究人员分析了来自原发性癌旁组织、结直肠肿瘤和人类患者转移瘤的转录组数据，发现SLITRK4在结直肠癌（CRC）尤其是在肝转移灶中中表达上调，在多个CRC队列中，SLITRK4高表达与患者总生存期和无病生存期显著降低相关，表明它在CRC进展中发挥促癌作用。
研究证据显示，SLITRK4主要通过下述机制促进肿瘤进展与转移：
增强肿瘤生长、侵袭和转移
体外和体内实验表明，SLITRK4 促进了CRC细胞的增殖、侵袭、迁移和血管生成。敲低SLITRK4则抑制了这些过程。
激活 PI3K/AKT/NF𝜅B 信号通路
SLITRK4 激活 PI3K/AKT/NF𝜅B 信号通路，该通路在调节细胞增殖、存活和炎症反应中起着至关重要的作用。
调节细胞外基质 (ECM) 的组织
SLITRK4 影响 ECM 成分（如 COL1A2 和 COMP）的表达，这些成分支持肿瘤生长和转移。
促进肿瘤相关巨噬细胞(TAM) 的浸润和极化
SLITRK4 刺激CRC细胞产生细胞因子（如CCL2、CSF1、GDF15和IL-8），这些细胞因子吸引TAM并将其极化为促肿瘤表型。单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析显示，SLITRK4过表达增加TAMs的比例，并抑CD8+T细胞的浸润。TAM通过增强血管生成和抑制抗肿瘤免疫反应来支持肿瘤生长。而巨噬细胞的depletion则显著抑制了SLITRK4诱导的肝转移。
研究人员进一步开发了一种脂质-聚合物杂化纳米颗粒平台，用于全身递送靶向SLITRK4的siRNA，这些纳米颗粒可有效将siRNA递送至肿瘤细胞，导致SLITRK4表达下调，siSLITRK4-NPs在体外实验中可以有效抑制结直肠癌细胞增殖，在体内实验中可以显著抑制肿瘤生长和肝转移，siRNA递送纳米颗粒还能减少肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的浸润和极化，从而增强抗肿瘤免疫反应，并在患者来源的肿瘤类器官模型中也显示出良好的抗肿瘤效果，在患者来源的肿瘤类器官(PDO)衍生的异种移植(PDOX)模型中，siSLITRK4-NPs也显示出良好的抗肿瘤活性。
图1：该研究中用到的肠癌肝转移类器官模型SLITRK4免疫组织病理染色
图2：该研究中用到的肠癌肝转移类器官模型PDOX小鼠经不同处理30天后瘤块大小比较
本研究表明SLITRK4是CRC肝转移的驱动因素，靶向SLITRK4可能是治疗CRC肝转移的一种有效策略，siSLITRK4-NPs具有良好的临床转化前景，值得进一步研究。未来的研究方向还需进一步探究SLITRK4调节CRC发生发展的具体机制；评估siSLITRK4-NPs在临床试验中的安全性和有效性及探索联合其他治疗方法(如化疗、免疫疗法)靶向SLITRK4的可能性。
科途医学在此项研究中提供了人源结肠癌肝转移的类器官模型KOCO-164S3及类器官(PDO)衍生的异种移植(PDOX)模型。
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