免疫检查点抑制剂常见不良反应及处理

学术   2024-10-02 18:00   河南  



目前,免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)已广泛用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、食管癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、黑色素瘤等,其主要机制是通过阻断程序性死体1(Programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡受体配体1(Programmed cell death protein ligand 1,PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(Cytotoxic T lymphocyte associate antigen 4,CTLA-4)通路抑制免疫调节作用从而增强人体的抗肿瘤免疫反应。

ICIs在临床中的广泛应用使得病人获得巨大临床获益,但随着接受免疫治疗患者全体不断增加,免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs)逐渐凸显,主要是由于肿瘤细胞和正常细胞存在类似的抗原导致免疫系统活化后在杀伤肿瘤的同时也会攻击人体正常组织,从而引起全身系统不良反应。临床医生应严密监测和尽早识别irAEs,使得肿瘤患者在免疫治疗中最佳获益。

01
    
免疫相关心肌炎

免疫相关心肌炎发生概率不高,但是死亡率最高,发病率在0.06-1.14%之间,糖尿病、冠心病等心血管基础疾病患者为高危人群,主要临床表现为疲劳、心悸、胸闷、活动后胸闷加重、气促、心源性休克等,血液学检查可见肌钙蛋白、心肌酶、BNP等指标升高,心电图检查可出现ST-T段改变、房室传导阻滞、心律失常等,行心脏彩超可见左心室射血分数(LVEF)下降、室壁运动异常。心肌细胞活检可看到心肌细胞变性坏死、大量CD4+、CD8+T细胞浸润。

免疫相关心肌炎死亡率高,早期诊断尤为重要。患者在应用ICIs之前应完成心电图、心肌酶、肌钙蛋白、BNP等检查,一旦出现异常应与之前检查结果相对比。如患者出现免疫相关心肌炎无症状者可密切观察监测即可,ICIs可继续应用;严重和危及生命患者(心律失常、心电图异常、心肌标志物显著升高)患者需要停用ICIs,给予甲强龙冲击治疗3-5天,好转后4-6周逐渐减量。病危患者如对症治疗后24小时无改善,可加用胸腺细胞球蛋白或英夫利昔单抗治疗。

02
    
免疫相关内分泌毒性


甲状腺损伤是ICI是治疗最常见内分泌irAEs,多见于PD-1抑制剂治疗,发生率为6-20%,与化疗联合应用时发生概率较单药治疗更高,通常在用药后几周甚至几个月内发生,最常见不良反应为乏力、疲劳等,临床发现易发生于女性、年轻群体。因此,在应用ICIs之前需要检查“甲功五项”,一旦出现甲状腺相关指标如T3、T4、TSH等异常需要警惕发生甲状腺损伤,此时需要警惕出现免疫相关内分泌毒性。

因为部分甲状腺损伤不可逆,一旦患者出现甲状腺损伤时需要尽早干预。

对于甲状腺毒症

1.无症状需要临床观察患者,暂不需要停用ICIs,可动态观察T4、TSH指标变化;
2.有症状,日常活动不受限,暂停ICIs至症状消失后继续使用,可应用抗甲状腺药物、β受体阻断剂;
3.严重症状需要住院治疗,暂停ICIs至症状消失后可继续使用,应用甲状腺药物、β受体阻断剂,必要时可加用糖皮质激素;
4.危及生命,需紧急干预处理,永久停用ICIs,按甲状腺功能亢进危象处理,泼尼松1-2mg/(kg.d),根据病情每1-2周减药。

对于甲状腺功能减退

1.无症状只要临床观察,可继续应用ICIs,动态观察甲功;
2.有症状,日常活动不受限,推荐应该甲状腺素片,推荐起始剂量为25-50ug/d,暂停ICIs应用至症状消失后可继续使用;
3.严重症状需要住院治疗,推荐口服甲状腺素片,暂停使用ICIs至症状消失,评估后再定是否继续使用;
4.危及生命,永久停用ICIs,按黏液性水肿昏迷处理原则治疗,泼尼松1-2mg/(kg.d),根据病情每1-2周减药。

03
    
免疫相关肺炎


免疫相关肺炎是应用ICIs后出现影像学可见新发的弥漫性或局灶性肺部浸润影,是重要的致命性irAEs之一,不同癌种发生概率不同,在非小细胞肺癌、肾癌中发生概率高于黑色素瘤,合并慢性阻碍性肺病、肺纤维化、肺部放疗史与肺炎发生风险增加有关。

免疫相关肺炎最常见症状为呼吸困难、咳嗽、发烧、胸痛等,部分患者无临床表现仅有影像学异常,严重者出现低氧血症需气管插管治疗。影像学上以间质性肺炎表现多见,常呈弥漫性多灶分布,主要为磨玻璃影、网格状影和肺实变,可见牵拉性支气管扩张和小叶间隔增厚。当应用ICIs出现新发的气促、咳嗽或原有肺部症状加重时需要排除免疫相关肺炎并尽早行胸部高分辨CT检查。

免疫相关肺炎治疗分级不同,治疗方案不同:
1级即无症状、仅单个肺叶或<25% 肺实变受累,可暂临床观察,可继续应用ICIs治疗;
2级即新发症状或症状恶化、多个肺叶或25-50%肺实质受累,需暂停ICIs使用,并予以泼尼松1-2mg/(kg.d);
3级即症状严重、所有肺叶或>50%肺实质受累,需永久停用ICIs,给予甲强龙2mg/(kg.d);
4级即出现呼吸困难或ARDS需要机械通气时,需永久停用ICIs,给予甲强龙2mg/(kg.d),当症状改善后可4-6周缓慢减量,如症状48小时未改善可加用丙种球蛋白治疗。

04
    
免疫相关肝炎


免疫相关肝炎属于常见irAEs,主要表现为丙氨酸转氨酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST)升高,伴有或不伴有胆红素升高,一般无特征性临床表现,有时候伴有发热、乏力、食欲下降、早饱等非特异性症状,胆红素升高时可出现皮肤、巩膜黄染,茶色尿等。

目前建议每次用药前监测转氨酶、胆红素等指标,在第一次应用ICIs前筛查自身免疫性肝炎相关抗体、乙肝及丙肝病毒检测。

免疫相关性肝炎总体预后较好,较少发生肝衰竭和死亡,大多数患者在1-3个月恢复基线肝功能状态。总体治疗原则是:
如AST或ALT升高<3倍、总胆红素<1.5倍,可继续应用ICIs,需要动态监测肝功能;
如AST或ALT升高3-5倍、总胆红素升高1.5-3倍,需要暂停使用ICIs,泼尼松0.5-1mg/(kg.d)口服,如肝功能好转需要缓慢减量,总疗程至少4周,当泼尼松减至≤10mg/d,且转氨酶指标<3倍、总胆红素<1.5倍,可开始应用ICIs;
如AST或ALT升高5-20倍,需要永久停用ICIs,静脉使用甲泼尼松龙1-2mg/(kg.d),当转氨酶降至3-5倍时候可更换为口服泼尼松并缓慢减量,总疗程至少4周,临床上不推荐应用英夫利昔单抗治疗免疫相关肝炎(风险过大提出警戒)。

05
    
免疫相关肠炎


免疫相关结肠炎是常见ICIs不良反应,其发生时间不确定,用药数周至数月甚至治疗结束后均可发生,临床症状表现为腹泻,其他症状还有腹痛、恶心/呕吐、便血、发热、体重下降等,少部分患者可表现为口腔溃疡、关节痛、内分泌紊乱等。肠镜检查可见弥漫性结肠受累,表现为肠黏膜充血、糜烂溃疡、血管形态异常等。

免疫相关肠炎治疗依据腹泻次数采取相应治疗措施:
腹泻每日<4次,可观察或对症止泻治疗,并继续应用ICIs;
如腹泻次数为4-6天,需要暂停ICIs治疗,并给予泼尼松1mg/(kg.d),应用48小时无效需增至2mg/(kg.d),必要时可加用英夫利昔单抗治疗,治疗后腹泻次数小4次后需继续维持治疗4-6周;
入院腹泻次数>7次每日、症状危及生命需要永久停药,无需等待肠镜检查,立即给予泼尼松2mg/(kg.d),48小时内无效家用英夫利单抗治疗,合并并发生需行手术治疗,对于英夫利昔单抗耐药可更换为维多珠单抗治疗。


来源:山东一大一附院肿瘤放疗

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