艾伯维在开发ABT-700，c-MET MMAE ADC，迅速又开发了新一代喜树碱payload ADC（ABBV-400），可见对该靶点的重视。
在ESMO2024会议上，公开了ABBV-400相关临床数据，众所周知，c-Met（也称为MET）蛋白在非小细胞肺癌（NSCLC）中常常过度表达。ABBV-400作为一种抗体偶联药物（ADC），由靶向c-Met的单克隆抗体telisotuzumab与新型拓扑异构酶1抑制剂载荷偶联而成。目前正在进行ABBV-400用于晚期实体肿瘤成人患者的1期临床研究（NCT05029882）。在剂量递增阶段（N=57）中，ABBV-400显示出良好的耐受性和初步疗效。
入组患者为接受过铂类化疗、免疫检查点抑制剂（ICI）和/或靶向治疗后疾病进展的EGFR野生型非鳞状NSCLC患者。患者分别接受每三周一次的ABBV-400，剂量为2.4（n=39）或3.0（n=9）mg/kg。主要研究目标包括ABBV-400的安全性、耐受性、药代动力学（PK）及初步疗效。c-Met蛋白表达通过IHC在肿瘤组织中进行集中评估。
EGFR野生型队列共招募了48例患者，中位年龄为66岁（32-85岁）。患者的中位既往治疗次数为2次（1-9次），中位随访时间为6.8个月。
安全性方面：100%的患者出现了不同级别的治疗相关不良事件（TEAE），其中最常见的是血液系统和胃肠系统不良事件。未经评审的肺炎/间质性肺病（ILD）：13%（n=6）。发热性中性粒细胞减少症：2%（n=1）。共有8名（17%）患者发生了致命的治疗相关不良事件，其中3例为疾病进展；另外5例致命的不良事件为：3例（6%）感染，1例（2%）呼吸窘迫，1例（2%）肺炎。
通过对比ESMO2024文档版摘要（提交时间早于PPT），我们可以看出，ADC毒性，具有一定的积蓄性，也就是说随着给药时间的延长，药物的毒性会逐步暴露。ABBV-400肺炎（ILD）发生率也有了很大增幅。
摘要内容安全性数据如下：100%的患者出现了不同级别（G）/≥3级（G≥3）的治疗相关不良事件（TEAE），其中最常见的是血液系统（65%）和胃肠系统（60%）不良事件。在≥35%的患者中，任何级别的TEAE包括贫血（54%）、恶心（42%）、食欲下降（38%）和中性粒细胞减少（35%）；≥3级的TEAE发生率≥10%的包括贫血（25%）和中性粒细胞减少（15%）。未判定的任何级别间质性肺病/肺炎的发生率为6%。10%的患者因不良事件停药，33%的患者因不良事件减少剂量。
提到这里，也不得不说下Macrogenics的B7H3 ADC管线，2024年5月9日，Macrogenics公布B7H3 ADC新药Vobramitamab Duocarmazine（MGC-018）治疗前列腺癌二期临床TAMARACK的最新数据，股票应声大跌71%。导致股票大跌的是出现5例死亡事件，2.0mg/kg剂量组中发生1起五级事件，为急性心肌梗死，研究者认为与药物无关。2.7mg/kg剂量组发生4起，1例心脏骤停，研究者认为与药物无关，2例肺炎，1例3级副作用胸腔积液导致死亡。后三起死亡事件正在接受调查。鉴于疗效初步优效性（Vobramitamab Duocarmazine展现了不错的临床数据，PSA下降超过50%的患者在2mg/kg和2.7mg/kg两个剂量组各占50%和50.7%，同时出现了明显的缓解效果，两个剂量组ORR分别为24.4%、43.8%，DCR分别为91.1%、87.5%。），Macrogenics还是继续争取了这个项目。然而，2024年7月30日，MacroGenics宣布B7H3 ADC二期临床未完成患者不再给药，暂停了该药物，希望在收集必要的数据之后再做下一步的决定。
ADC的早期临床毒性并不能完全代表其全部毒性，还需要持续跟踪。对于国内ADC的临床开发也具有一定的指导意义，新毒素爬坡还是要谨慎。
回归正题，ABBV-400患者客观缓解率（ORR）为48%，mPFS为6.9个月。数据非常优异。
中位随访时间6.8个月，17人仍在接受治疗，持续响应。
尤其在高表达人群中展现了非常优异的效果，大于50% 3+患者ORR高达77.8%，大于25% 3+患者ORR同样高达60%。
2023年11月29日，艾伯维（AbbVie）公布单臂2期LUMINOSITY试验的主要结果，该试验评估其在研疗法telisotuzumab-vedotin（Teliso-V）用以治疗c-Met蛋白过度表达、表皮生长因子受体（EGFR）野生型、晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。Telisotuzumab-vedotin为c-MET MMAE ADC.
根据独立中心审评（ICR）分析的试验结果显示，肿瘤c-Met高度表达和中度表达患者的总缓解率分别为35%和23%。此外，其他终点显示了有意义的临床结局，包括c-Met高度表达和中度表达患者的中位缓解持续时间分别为9个月和7.2个月，中位总生存期分别为14.6个月和14.2个月。Teliso-V的安全性特征与既往结果一致，未发现新的安全性问题。Teliso-V单药治疗的不良事件通常为可控且耐受良好。
往回追溯根据2022ASCO数据，c-MET MMAE ADC在EGFR mu人群中无论c-MET是否高表达效果一般，也许开发EGFRxc-MET ADC，可以获得多方收益。当然是否在喜树碱为payload的ADC依然如此结果，还需要等ABBV-400所有数据公开才能再来分析。
根据以上数据总结来看，以喜树碱为payload的ADC，在疗效方面要远优于以MMAE为payload的ADC，但MMAE ADC也有一定的开发价值，就是在未来联用中，如果两者非同一表位可以实现不同机制联用，但目前艾伯维可能无法同时联用，因为使用了同一抗体，最多只能进行序贯给药，当然需要保证，在一方耐药之后，c-MET还继续保留在细胞膜上，没有大幅度降低。
由此可以预见，以喜树碱为payload的c-MET ADC在未来不久还将会有众多的大型BD交易。大约 85% 的肺癌被归类为 NSCLC ，尽管治疗取得了一定进步，然而肺癌仍然是全世界男性和女性癌症相关死亡的主要原因。在大约25%的晚期 EGFR 野生型 NSCLC 患者中发现了 c-Met 蛋白过度表达，并且与这些患者的不良预后相关。可见未来c-MET ADC市场极其广阔。
