相信关注“医药速览”的小伙伴对抗体-偶联药物（Antibody−Drug Conjugates, ADCs）已不陌生，我们都知道，传统的ADCs是通过将细胞毒性药物直接送到肿瘤细胞来发挥作用的。几十年来，该领域已经取得了不小的进步，FDA批准了11种ADC药物。但科学家们当然不满足于现状，想要开发出更为精准、有效的治疗手段。这时，分子胶降解剂（Molecular Glue Degrader, MGDs）横空出世，它们通过诱导目标蛋白质的降解来发挥作用，这种方法在理论上可以针对那些传统药物难以触及的“不可成药”蛋白质。
今天，基于Journal of Medicinal Chemistry 9月初新发的Review，我们来聊聊关于“分子胶-抗体偶联物（Molecular glue−antibody conjugate，MACs）”的前沿研究。这篇文章把分子胶降解剂和抗体-偶联药物这两种强大的抗癌策略合二为一，开启了治疗癌症的新篇章。
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降解剂-抗体偶联物（Degrader−antibody conjugates, DAC）是一类新型靶向疗法，利用蛋白质降解剂作为有效载荷，而不是细胞毒性、免疫调节或其他有效的生物活性分子。近年来，蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）作为有效载荷在文献中得到了广泛报道。PROTAC是独特的双功能降解剂分子，具有通过接头连接的两个配体，靶结合部分（TBM）结合至感兴趣的靶，而另一个接合E3泛素连接酶，如VHL或CRBN。与经典抑制剂不同，配体与靶标结合不需要拮抗活性，并且双功能降解剂方法能够通过克服识别靶点的挑战来调节先前被认为是“不可用药的”蛋白质。
而最近，人们鉴定出一类称为分子胶降解剂的新型降解剂。与PROTAC不同，单功能分子在与E3连接酶结合时会产生热表面，从而允许第二种目标蛋白（POI）相互作用，这导致多聚泛素化和随后靶蛋白的蛋白酶体降解。
随着MGD领域的发展，研究人员希望利用ADC方法，正如利用传统细胞毒性ADC或DAC那样，减少因特异性不足带来的毒性。因此，本文首次创造了术语MACs——结合了ADCs的精准定位和MGDs的蛋白质降解能力（图1）。连接子（linker）将分子胶降解剂与抗体连接起来，不仅保证了药物在血液循环中的稳定性，还确保了在到达肿瘤细胞后能够有效释放降解剂。这种创新的结合方式，不仅提高了治疗效果，还可能减少系统性毒性，对于患者来说无疑是个好消息。
图1 分子胶-抗体偶联物(MAC)的机制图
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接下来，文章提到了一些具体的MAC实例，比如Medilink/苏州开拓披露的利用分子胶有效载荷的MAC，其目标是降解cMyc。c-Myc是一种转录因子和细胞增殖的主要调节因子，在大约50%的人类癌症中失调。由于缺乏酶活性、蛋白质中的小分子结合位点以及通过蛋白质-蛋白质互作发挥作用，使其成为“不可成药”的靶标。在他们的报告中，Medilink/苏州开拓首次鉴定出基于 CRBN 的分子胶有效负载，它们在蛋白质印迹分析中通过选择性降解新底物（如 GSPT1）来降解 c-Myc。这些降解剂还在几种癌细胞系中表现出有效的抗增殖活性，最高可达亚纳摩尔范围（表 1）。此外，文章还探讨了MACs在临床应用中的潜力。研究人员们通过对几种MACs的体外和体内实验，展示了它们在抑制肿瘤生长方面的显著效果。
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优化MACs
为了进一步提高MACs在体内的稳定性和治疗效果，可以从以下几个方面优化设计：
1. 优化抗体选择：选择特异性高、亲和力强的抗体可以提高MACs的肿瘤靶向性。同时，考虑抗体的免疫效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），这些功能可能有助于增强MACs的治疗效果。
2. 改进linker设计：在血液循环中linker需要稳定，以防止药物在未到达肿瘤之前就被释放。但在到达肿瘤细胞后，linker需要能够在溶酶体被有效切割，释放出分子胶降解剂。可以考虑使用pH敏感、酶敏感或可还原的linker，以确保在肿瘤细胞内的特异性释放。
3. 分子胶降解剂的优化：分子胶降解剂本身的稳定性和活性是关键。可以通过化学修饰来提高其稳定性，同时保持或增强其诱导蛋白质降解的能力。此外，还可以通过结构-活性关系（SAR）研究来优化分子胶的药理学特性。
4. 偶联化学的优化：合理设计偶联位点和方法，确保药物与抗体的连接不会影响抗体的生物学功能，同时保证药物的释放效率。可以考虑使用定点偶联技术，以控制药物-抗体比率（DAR）和偶联位置。
5. 生物分布和药代动力学的优化：通过调整MACs的分子量、表面修饰（如聚乙二醇化）或利用纳米技术，可以改善其在体内的分布和药代动力学特性，提高肿瘤组织中的浓度，减少非特异性分布和毒性。
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结语
总结一下，这篇文献的特色在于它将两种强大的抗癌策略——ADCs和MGDs——巧妙地结合在一起，创造出了一种全新的治疗模式。这种模式不仅在理论上具有创新性，而且在实际应用中也显示出了巨大的潜力。随着研究的深入，我们有理由相信MACs将会在癌症治疗领域发挥越来越重要的作用。
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