染色质重塑在疾病中扮演着至关重要的角色，该过程主要涉及染色质结构和位置的动态变化，通过调整染色质的可及性来影响基因转录，进而能在DNA序列不变的情况下影响细胞和组织的表型。在许多类型的癌症中都观察到了涉及染色质重塑的基因突变，基于Nature Reviews Drug Discovery（IF:122.7）综述，我们来聊一聊针对染色质重塑疗法的研究与开发，这一领域的工作有望在未来成为治疗相关疾病的新策略。
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图1 ATP依赖型染色质重塑因子
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SWI/SNF复合物在癌症中经常发生突变，其中SMARCA4和ARID1A的双等位基因缺失是最常见的两种。这些突变导致复合物中的某个成员失活，进而影响到整个复合物的功能。有趣的是，当SMARCA4或ARID1A缺失时，细胞会表现出对另一个亚基（SMARCA2或ARID1B）的特异性增强依赖性。
基于这种增强依赖性，科学家们提出了合成致死性的治疗策略，即当两个基因同时失活时，细胞无法存活，但单独失活其中一个基因时，细胞仍然可以存活。在这种情况下，靶向对癌细胞具有特异性增强依赖性的亚基（如SMARCA2或ARID1B），可以在不伤害正常细胞的情况下杀死癌细胞。
SMARCA4突变的癌症在治疗上具有最高的可操作性，因为SMARCA2和SMARCA4的溴结构域和ATP酶结构域是可以被药物靶向的。这意味着可以开发针对这些结构域的药物，以抑制SMARCA4突变癌细胞中的SMARCA2活性，从而实现治疗目的[2]。
表1 针对SWI/SNF亚基突变癌症中的合成致死性抑制剂和降解剂
在人体中，Polycomb抑制性复合物2 (PRC2)是一个重要的抑制性复合物，由甲基转移酶EZH2或EZH1以及多个辅助亚基（如EED、SUZ12、RBBP4和RBBP7）组成。这些组分共同协作，对组蛋白H3的第27位赖氨酸（H3K27）进行三甲基化修饰，从而导致染色质在调控元件上的沉默和紧凑。与PRC2相反，SWI/SNF复合物通过移动核小体并招募乙酰转移酶（如p300）来发挥作用，这些乙酰转移酶对H3K27进行乙酰化修饰，从而打开染色质结构并激活基因表达，因此，SWI/SNF复合物在染色质调控中扮演了与PRC2相反的角色，即促进染色质的开放和基因的表达。由于SWI/SNF复合物与PRC2之间的拮抗作用，科研人员开始探索通过靶向这些复合物来治疗某些疾病的可能性，特别是对于那些由于PRC2过度活跃而导致基因表达抑制的疾病，通过激活SWI/SNF复合物或抑制PRC2的活性可能成为一种有效的治疗策略。
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染色质重塑因子是细胞内调控基因表达的重要结构，它们通过复杂的相互作用影响DNA的可及性和转录活性，针对这些复合物进行药物研究，意味着要深入理解其组成、结构和功能，以及它们如何参与疾病的发生和发展，这些研究有利于为疾病诊断和治疗提供新的思路，还可以指导药物的开发和优化，从而增强对多种癌症和其他疾病的治疗效果，为疾病治疗带来新的希望和突破。
Ref.
1.Wang L, Tang J. SWI/SNF complexes and cancers. Gene. 2023 Jun 20;870:147420.
2.Kofink C, Trainor N, Mair B, Wöhrle S, Wurm M, Mischerikow N, Roy MJ, Bader G, Greb P, Garavel G, Diers E, McLennan R, Whitworth C, Vetma V, Rumpel K, Scharnweber M, Fuchs JE, Gerstberger T, Cui Y, Gremel G, Chetta P, Hopf S, Budano N, Rinnenthal J, Gmaschitz G, Mayer M, Koegl M, Ciulli A, Weinstabl H, Farnaby W. A selective and orally bioavailable VHL-recruiting PROTAC achieves SMARCA2 degradation in vivo. Nat Commun. 2022 Oct 10;13(1):5969.
3.Malone HA, Roberts CWM. Chromatin remodellers as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov. 2024 Sep;23(9):661-681.
