怪事儿,为啥不卷IL-23靶点?

学术   2024-09-18 16:49   湖北  
上周FDA批准了强生靶向IL-23的双重作用抑制剂Tremfya(Guselkumab,古塞奇尤单抗)用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎 (UC) 成人患者。
Tremfya是首个也是唯一一个获批用于治疗活动性溃疡性结肠炎的针对IL-23的双重作用抑制剂。此前古塞奇尤单抗已经获批了斑块型银屑病以及银屑病关节炎。
靶向制剂通过阻断关键炎症细胞因子、细胞表面分子或信号传递蛋白而发挥治疗作用,因起效快、疗效确切、长期获益显著等优势而得到快速发展,成为自身免疫病药物研发的主战场。
近十年来,靶向炎症通路因子、阻断Th2通路、阻断Th17通路、靶向B细胞等机制的药物层出不穷,尤其是Th2 、Th17通路上。
不同免疫疾病相关通路的关键因子,免疫细胞的表面分子,以及免疫相关的功能请见下图:
1、IL-23 靶点介绍
IL-23是一种由p19和p40两个亚基组成的促炎细胞因子。p40亚基是一个与IL-12共享的亚基结构。
IL-23和IL-12虽然有相同的亚基,但是两个细胞因子具有不同的受体和不同的作用。
IL-12诱导Th1细胞的发育,从而产生IFN-γ,而 IL-23 在促炎环境中参与 Th17细胞的分化,尤其是在TGF-β和IL-6存在的情况下。
IL-23的信号通路包括两条受体链和胞内的信号蛋白:Jak2和Tyk2;JAK激酶下游的STAT3和STAT4。
受体复合物结合IL-23后会活化胞内的Jak2和Tyk2,导致受体复合物磷酸化,并形成STAT的停靠位点,STAT随后磷酸化、二聚化并易位到细胞核中,然后激活靶基因。
STAT4的磷酸化对IFN-γ的分泌以及后续Th1细胞的分化至关重要;STAT3的磷酸化对于Th17细胞的发育至关重要。
总体而言,IL-23通路可以诱导细胞因子的级联反应,激活免疫细胞,诱导免疫反应。
2、IL-23在自免疾病中的作用
IL-23是先天免疫反应和适应性免疫反应之间的桥梁,对驱动早期局部免疫反应至关重要。
IL-23最诱导IFN-γ产生,这在Th1反应和细胞介导的免疫反应中至关重要。此外,IL-23在NK细胞活化、增强T细胞增殖和调节抗体产生中起主导作用。
大量临床研究发现,IL-23在多种自免疾病中含量增加,包括银屑病、炎症性肠病(IBD)、类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化症(MS)等。
同时,IL-23可以诱导Th17细胞的成熟因子,后者又被证明为自身免疫的主要参与者,因此,IL-23也是自免疾病信号通路的重要组成部分。IL-23作为IL-17的上游靶点,成为了自免药物开发的重要靶点。
3、竞争情况
在药物开发市场,IL-23靶点的药物竞争情况相当激烈,甚至是惨烈!
已上市的四个药物分别是古塞奇尤单抗、替瑞奇珠单抗、利生奇珠单抗和Mirikizumab。
除此之外,还有大量管线处在临床开发阶段,不过国内的公司好像不多。具体见下图:

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