肝母细胞瘤是儿童中最常见的肝脏恶性肿瘤，发病率正在缓慢增加。尽管以顺铂为基础的化疗方案和手术切除提高了低危肿瘤患者的生存率，但对于占所有患者的 60%的晚期或高危肝母细胞瘤儿童的预后仍然不令人满意。对传统化疗的耐药导致了高复发及疾病进展率，此外，化疗的长期副作用，如听力损伤、心脏和肾功能下降以及继发性癌症，会严重影响幸存者的儿童发育和生活质量，改善对这些患者的护理需要开发有针对性的治疗方法。
肝母细胞瘤具有较低的突变负荷和少量反复出现的染色体畸变。其特征是携带CTNNB1（编码β-连环蛋白）或其他WNT通路基因的激活突变，这种突变在90%以上的病例中存在。这些肿瘤被认为起源于胚胎肝脏发育期间，携带CTNNB1突变的肝祖细胞的异常扩增，其形态特征与肝脏发育的某些阶段相似。在肿瘤上皮中，通常观察到两种主要的组织学类型即更为分化，类似于肝脏发育的胎儿阶段的“胎儿型”，以及分化程度较低，类似于更早期的肝脏发育阶段的“胚胎型”。通常情况下，肿瘤中同时包含胎儿型和胚胎型的组织学成分。一般认为，富含胚胎型成分的肿瘤与较差的预后相关。
原发肿瘤材料的单细胞RNA-seq分析阐明了胎儿和胚胎肿瘤的特征（图源自Nature Communications ）
目前，能够再现肝母细胞瘤基因组和转录组异质性的儿童肝肿瘤模型的有限性，阻碍了该疾病的体外建模。该研究利用患者的肿瘤组织（来源于活检或切除的肿瘤）成功建立了肝母细胞瘤肿瘤类器官（HBTOs），涵盖了多种临床阶段。其中对于两位患者（PT13和PT17），分别从诊断时和手术切除时的肿瘤组织中建立了类器官模型，用于动态研究疾病进展和治疗反应。对类器官队列的分析表明，肝脏标志物、WNT 通路相关因子和 EMT 标志物的表达模式与肿瘤组织分析中鉴定的胎儿和胚胎肝母细胞瘤特征一致。这表明了类器官模型有效地概括了在肝母细胞瘤中观察到的不同亚群的特征。
单细胞RNA-seq分析阐明肝母细胞瘤肿瘤类器官的分子异质性（图源自Nature Communications ）
在突变负荷低的肿瘤，如肝母细胞瘤，实行靶向治疗的挑战性较大。为了确定针对肝母细胞瘤的潜在靶向治疗方案，研究人员利用肿瘤类器官模型对 200 多种化合物进行了高通量药物筛选，确定了靶向多种肝母细胞瘤类器官的各种抑制剂，包括靶向 HDAC、蛋白酶体、PLK-1 和 FGFR 的抑制剂等。其中肝母细胞瘤类器官对 romidepsin、panobinostat和 fimepinostat等HDAC家族抑制剂显示出了较高的敏感性。
肿瘤类器官的高通量药物筛选提供了对靶向途径的洞察（图源自Nature Communications ）
在这项研究中，通过使用单细胞 RNA 测序 （scRNA-seq）、转座酶可及染色质单细胞测定和测序 （scATAC-seq）、空间转录组学 （ST） 和基因调控网络分析来研究肝母细胞瘤的分子景观。着眼于肿瘤上皮成分，研究人员描述了对应于肝母细胞瘤的胎儿和胚胎成分的两个不同的肿瘤特征。此外，从患者肿瘤材料中建立了一个肝母细胞瘤肿瘤类器官队列概括了肿瘤异质性，并有助于深入的分子表征。基于类器官的高通量药物筛选揭示肿瘤发生所必需的信号通路，确定了几类可以作为治疗药物的抑制剂，最著名的是 HDAC 抑制剂。据悉，该研究是首次利用大规模、具有明确特征的患者来源肝母细胞瘤类器官模型，涵盖多个临床阶段，进行广泛筛选的研究。这项研究为儿童肝肿瘤的靶向治疗提供了重要的见解。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-52757-w
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