癌症作为重大疾病之一，由于其生长不可控的特点，严重危害人类生命和健康。铜等过渡金属元素，是各种酶的成分、细胞信号传导途径的调节剂和金属抗癌药物的重要成分，在肿瘤治疗中尤为重要。研究发现一种称为“铜死亡”的铜依赖性死亡途径。铜死亡主要依赖于细胞内铜的积累，促进硫辛酰化线粒体酶（如二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT））的聚集，从而导致线粒体应激并最终诱导细胞死亡。这一发现强调了铜稳态和肿瘤代谢之间的复杂联系。
尽管许多肿瘤组织中的铜浓度高于正常组织中的铜浓度，但仍然太低，无法实现治疗活性。近年来，已开发出血小板囊泡包被的氧化亚铜纳米颗粒、双硫仑负载铜掺杂介孔硅包被金纳米棒等一系列铜基纳米药物，将铜递送到肿瘤细胞中进行铜死亡治疗，具有疗效好、成分多样、催化活性高等优点。然而，依赖线粒体呼吸的细胞比依赖糖酵解的细胞对铜更敏感（近1000倍），这些策略主要在依赖线粒体呼吸的肿瘤细胞中发挥作用。根据Warburg效应，仍有许多肿瘤偏好通过糖酵解产生腺苷-50-三磷酸（ATP）以满足其快速代谢需求。糖酵解过程中，PKM2是一种丙酮酸激酶，可以催化糖酵解的最后一步。
据报道，抑制PKM2甲基化可以削弱细胞糖酵解并增强线粒体呼吸，实现肿瘤细胞的代谢重编程。因此，值得探讨代谢重编程是否可以增加糖酵解依赖性肿瘤细胞的铜敏感性并增强铜死亡。另一方面，肿瘤细胞过表达谷胱甘肽（GSH），谷胱甘肽可以清除细胞内的游离铜离子。多余的铜可以通过ATP依赖性跨膜泵（尤其是ATP7A）从细胞内去除同时，应考虑载铜探针的生物相容性和生物安全性。有必要选择合适的载铜材料并控制铜在肿瘤部位的释放，避免铜在健康区域的潜在毒性和非选择性积累。
图1 MHRC@Cu增强糖酵解依赖性肿瘤细胞的铜死亡（摘自ACS Nano）
多肽由功能多样、生物相容性好的天然氨基酸组成，通过与药物、核酸、金属离子等形成自组装结构，具有潜在的负载能力。该团队通过静电相互作用构建了不同肽-核酸自组装体，将治疗性siRNA递送到肿瘤细胞中。其他案例中，肽-金属配位自组装在下一代治疗性纳米药物中显示出巨大潜力，具有生物安全性高、易于控制以及集成各种功能等优点。如肽通过与金属离子配位形成可控的自组装，肿瘤递送过渡金属和联合治疗。据报道，六组氨酸可以与Cu2+构建自组装结构。作者假设含有六组氨酸的多功能肽也可以与Cu2+形成自组装结构，将Cu2+递送到肿瘤细胞中，在糖酵解依赖性肿瘤细胞中增强铜死亡。
该研究通过自下而上的自组装策略设计了载铜肽基纳米颗粒MHRC@Cu，其可以在肿瘤部位实现铜的受控释放，并增强糖酵解依赖性肿瘤细胞中的铜积累。通过多功能肽偶联探针（MHRC）和Cu2+自组装构成MHRC@Cu，MHRC包含4个功能片段：（1）MeTTQ，一种具有光动力学和光热特性的荧光单元；（2）HHHHHH，一种与Cu2+配位以负载Cu2+的肽序列；（3）RRRR，一种用于增强探针膜穿透能力的肽序列；（4）RYRPRAPIIAVT，一种来自PKM2蛋白的肽序列，可与上游共激活因子相关精氨酸甲基转移酶1（CARM1）蛋白竞争性结合，随后抑制PKM2甲基化以减弱细胞糖酵解并增强线粒体呼吸。
结果表明，MHRC和Cu2+可以自组装成MHRC@Cu纳米颗粒。MHRC@Cu被肿瘤细胞吸收后，因溶酶体的酸性环境，组氨酸发生质子化，影响其与Cu2+的配位并释放部分Cu2+。其次，在660nm激光照射下，MHRC在肿瘤部位产生光热效应，导致温度升高并进一步破坏组氨酸和Cu2+之间的配位键，释放更多的Cu2+。释放的Cu2+被还原酶铁氧还蛋白1（FDX1）还原为Cu。此外，在激光照射下，MHRC产生光动力效应，生成过氧化氢（H2O2）。随后，H2O2与Cu2+发生Fenton反应，原位产生毒性更大的羟基自由基（·OH），破坏细胞膜上的ATP7A并消耗肿瘤细胞中高表达的GSH，促使铜在细胞中连续积累。同时，MHRC竞争与CARM1蛋白结合，抑制PKM2甲基化，进而削弱细胞糖酵解并增强线粒体呼吸，从而增加铜敏感性并促进糖酵解依赖性肿瘤细胞的铜积累。通过增强铜死亡，MHRC@Cu可以实现96%的肿瘤生长抑制率，进一步推进铜死亡在肿瘤治疗领域的应用。
参考消息：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c12123
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