曾经有一位医生做了一个很有意思的比喻，她说：“如果将肿瘤细胞的DNA比作一张桌子，这张桌子有4条腿维持平衡，BRCA1/2突变相当于断了一条腿（即DNA失去了一种修复方式），但此时桌子还能维持平衡。当我们用了PARP抑制剂抑制了PARP酶的活性时，相当于又断了一条腿（DNA失去了另一种修复方式），这样一来，这张桌子（细胞DNA）就会因为失去支撑点而报废，细胞也就随之死亡。”
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这就是PARP抑制剂的“合成致死”理论[1]，也是BRCA1/2突变的患者使用PARP抑制剂往往能够获得更好疗效的原因。
1、PARP抑制剂临床疗效如何？看看PRIME研究
合成致死是PARP抑制剂起效的理论，但我们也知道，有时候理论和实践的差距是非常大的。那么在临床试验中，PARP抑制剂的疗效如何呢？
以PRIME研究为例[1]，这是针对中国新诊断晚期卵巢癌患者开展的研究。研究纳入了gBRCA突变、非gBRCA突变但HRD阳性和非gBRCA突变HRP组（HRP指同源重组正常或HRD状态未知）三种基因状态的患者。这些患者被随机分为尼拉帕利组和安慰剂组，并采用个体化起始剂量方案（根据基线体重和基线血小板计数确定初始剂量）。
经过27.5个月的随访后，尼拉帕利组总人群的中位无进展生存期（PFS）为24.8个月，而安慰剂组仅为8.3个月。进一步将患者按基因状态分组分析后发现[5]：
gBRCA突变组：尼拉帕利组的中位PFS尚未达到（意味着这些患者随访到27.5个月仍有超一半的患者没有复发迹象，所以暂时无法统计中位PFS），而安慰剂组为10.8个月，尼拉帕利可显著降低BRCA突变卵巢癌患者疾病进展或死亡风险高达60%。以上，充分证实了BRCA突变患者确实是PARP抑制剂的高敏感人群。
非gBRCA突变但HRD阳性组：尼拉帕利组的中位PFS为24.8个月，而安慰剂组为11.1个月，尼拉帕利降低疾病进展或死亡风险达到42%，显示出显著的获益。
非gBRCA突变HRP组：尼拉帕利组的中位PFS为16.6个月，而安慰剂组仅为5.5个月，尼拉帕利降低疾病进展或死亡风险达到59%，表明即使在HRP患者中，PARP抑制剂也有一定的疗效，这可能涉及一些尚未完全理解的机制。
另外，尼拉帕利还可显著延长高复发风险患者的PFS。我们都知道卵巢癌容易多次复发，而术后残存病灶的大小对生存和预后都有明显的影响[4]。在PRIME研究中，尼拉帕利无论患者术后残余病灶状态如何，都可以显著降低BRCA突变患者的疾病进展或死亡风险，其中R2（残余病灶＞2cm）患者降低高达83%[5]！而且这并不是不可复制的数据，PRIMA研究中也能得到类似的结论。
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总而言之，尼拉帕利为卵巢癌患者，特别是BRCA突变携带者，带来了显著的治疗效果和生存质量提升。而基于这些临床试验的结果，国内外指南一致推荐BRCA突变的卵巢癌患者一线维持治疗使用尼拉帕利等PARP抑制剂。除此之外，NCCN指南还特别指出，PARP抑制剂在一线维持治疗中的获益大于铂敏感复发维持治疗，且优于后线治疗，BRCA突变和HRD阳性的患者是PARP抑制剂的主要获益人群[2]。
2、贴合中国人群情况，日常用药更省心！
除了临床试验的阳性结果外，尼拉帕利在PRIME的试验设计和日常应用中也有其特点和优势。
① 本土化、个体化设计：更贴合中国人群！
I. 针对中国患者群体：
PRIME研究专门针对中国卵巢癌患者群体进行，入组患者量达到384例。这使得研究结果能够更真实地反映我国卵巢癌患者使用PARP抑制剂的情况，提供了更具针对性的数据支持。
II. 个体化起始剂量用药：
研究采用了个体化起始剂量方案，根据患者的基线体重和基线血小板计数来确定初始剂量。具体来说，对于基线体重<77公斤或基线血小板计数<150,000/μL的患者，推荐起始剂量为200 mg每天一次；基线体重≥77 kg并且血小板计数≥150,000/µL的患者，采用300mg每天一次起始。
这种个体化起始剂量方案有助于减少因剂量不适宜而产生的副作用，并降低因副作用导致的治疗中断风险，从而提高患者的耐受性和依从性。
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② 日常应用优势：用药更省心！
I. 长半衰期：
尼拉帕利的平均半衰期为36小时，这意味着其在体内的浓度能够保持较长时间的稳定。因此，患者只需每日服用一次，大大减少了用药频率，降低了生活干扰，同时也更容易将服药纳入日常生活中，减少了漏服的可能性。
II. 代谢途径：
尼拉帕利主要通过羧酸酯酶（如CES2）代谢，而非主要的细胞色素P450酶系统。这一特性显著减少了与其他药物的相互作用风险。
这意味着，如果卵巢癌患者合并其他疾病，需要同时服用其它药物时，就不用太过担心“药性冲突”的问题了，一些降脂药及其他常见心血管用药、胃药、中枢神经系统用药、止吐剂、中药等，基本预计不会与尼拉帕利产生明显的临床相互作用，日常用药更省心。
此外，喜欢食用西柚、酸橙等水果的患者也不必担心它们抑制CYP3A4酶的活性，会影响尼拉帕利的代谢，高血糖病友也可以美美食用西柚这种低GI的水果啦！
结语：
在抗击卵巢癌的征途中，PARP抑制剂是为我们带来希望的药物。而PRIME研究更体现了研究者们对中国患者的深切关怀。个体化起始剂量方案和本土化设计，让治疗变得更加贴心和精准。独特的代谢机制让患者能够更安心地生活。最终，这些进步不仅延长了患者的生存期，更提升了我们的生活质量，让我们的每一步都充满了更多光明与希望。
