细胞内微管相关蛋白tau（MAPT/tau）的聚集是包括阿尔茨海默病（AD）在内的tau蛋白病的标志性特征之一，会形成神经纤维缠结。研究表明，自噬功能障碍在MAPT/tau聚集中发挥关键作用。在AD患者的大脑中，神经元自噬功能受损，导致多种自噬性液泡（如自噬体和自噬溶酶体）在变性神经突中积累。作者此前的研究表明，MAPT/tau聚集会加剧自噬功能障碍。
ISG15是一种在干扰素刺激下合成的类泛素蛋白。通过酶促级联反应（E1: UBA7/UbE1L, E2: UBE2E2/UbcH8, E3: HERC5, TRIM25/EFP等）进行ISG化修饰（ISGylation），即与靶蛋白共价结合。尽管ISG化修饰的蛋白质仅占蛋白质池的一小部分，但其确切作用尚不完全清楚。ISG15也以非共价结合的游离形式存在，可调控细胞内蛋白的功能。已有研究表明，游离ISG15可通过直接结合抑制酶的活性。
模式机理图（图片源自Autophagy）
在生理条件下，ISG15在正常细胞和组织中的表达水平较低，但在多种人类疾病中显著升高，包括多种癌症、病原体感染、创伤性脑损伤及神经退行性疾病，如共济失调毛细血管扩张症和肌萎缩侧索硬化症。例如，ISG15水平在脊髓腹角等运动神经元损伤部位显著升高。作者的先前研究还表明，在母体免疫激活小鼠模型中，脑内ISG15升高会阻碍子代的树突发育，提示其可能是神经损伤的潜在生物标志物。
尽管传统观点认为ISG15主要通过抑制病毒复制发挥抗病毒作用，但近年的研究显示其还可调控自噬和代谢。例如，在弓形虫感染过程中，ISG15会影响ATG受体（如CALCOCO2/NDP52、SQSTM1/p62和MAP1LC3/LC3）向寄生泡的募集。在胰腺癌干细胞中，ISG15的缺失导致线粒体氧化磷酸化减少和线粒体自噬受损。此外，I型干扰素诱导的ISG15表达可通过特定赖氨酸位点对BECN1进行ISG化修饰，竞争其在Lys63上的泛素化，从而抑制自噬。作者的早期研究显示，MAPT/tau蛋白聚集（因自噬缺陷所致）会激活ISG15的上游调控因子STAT1（信号转导与转录激活因子1）。这些发现提示，ISG15可能参与AD的发病机制，但其在AD中调控自噬的作用尚未明确。
该研究发现，MAPT/tau的聚集可诱导ISG15表达升高。ISG15通过其C末端LRLRGG序列与HDAC6结合，抑制HDAC6的去乙酰化活性，从而增加CTTN的乙酰化水平。CTTN乙酰化的升高阻碍了其与F-肌动蛋白向溶酶体的募集，导致自噬体与溶酶体（AP-LY）融合受损。这些变化进一步导致MAPT/tau聚集、突触损伤、神经元丧失及认知功能障碍。
原文链接：
https://doi.org/10.1080/15548627.2024.2431472
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