死胎是指妊娠20周以后胎儿在子宫内死亡。死胎的原因复杂多样，多由胎盘及脐带因素、胎儿因素、孕妇及外界因素等单个或多个共同作用引起。死胎的预防及治疗是临床的一大难题。本期为大家分享《美国妇产科杂志》（American Journal of Obstetrics & Gynecology，AJOG）近期发表的一篇专家综述，介绍其中的一些重要观点。![]()
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死胎，定义为胎儿在出生前死亡，是最具情感破坏性的妊娠并发症之一。由于报告不充分和定义不同，世界各地难有发生率的准确数据。据估计，每年全世界妊娠≥28周后的分娩，死胎发生率为13.9%，即每年有约200万死胎。死胎发生率存在巨大的地区差异，80%以上发生在中低收入国家。死胎发生率从西非和中非的22.8%到西欧的2.9%不等。美国的研究发现，许多死胎发生在妊娠20~28周，与孕28周后发生的死胎相差不多。因此，估计全球每年的死胎总数超过400万。在过去20年中，全球死胎发生率下降了约35%。2021年，美国的死胎发生率为5.73‰，即175例妊娠中有1例，每年发生约2.1万例死胎。美国的死胎发生率高于许多发达国家，自1990年以来整体发生率下降了约26%（图1）；与其他发达国家相比，下降幅度要小得多。美国妊娠20~27周（早期）的死胎发生率为2.95‰，妊娠28周后的死胎发生率为2.81‰，各州之间的死胎发生率也存在相当大的差异。![]()
图1. 1990-2021年美国胎儿死亡率（每1000例活产中胎儿死亡率）。死胎的病因和危险因素很难区分。确定死因的主要问题可能是无法对死因进行系统调查，一些疾病的控制情况对胎儿影响也较大，可能不止一种疾病导致死胎。美国经常使用胎儿死亡的初始原因（INCODE）系统。该系统由美国国家儿童健康与人类发展研究所死胎合作研究网络（SCRN）开发，是一项大型的美国病例对照研究，涉及5个地区发生的所有死胎。肥胖是一种重要的危险因素，其发生率正在上升，具有“剂量反应”关系，并且是可改变的。特殊物品的使用也是一种常见且可改变的危险因素，最常见的是吸烟。在一项大型荟萃分析中，吸烟增加了死胎的风险（OR=1.47，95%CI 1.37~1.57），有剂量反应关系，暴露增加风险。尽管缺乏高质量的数据，但可卡因、甲基苯丙胺、阿片类药物和大麻等非法药物均与死胎风险增加相关。不可改变的危险因素包括产妇年龄、产次和产科病史。产妇年龄与死胎之间存在“U”型关系。在美国，30~34岁人群中的死胎发生率最低（5.13‰）（图2）。相比之下，15岁以下人群中的死胎发生率（13.14‰）、≥45岁以上人群中的死胎发生率（11.36‰）翻了一番多。极端产次也是死胎的中度危险因素。![]()
图2. 美国2021年根据孕妇年龄计算的胎儿死亡率（每1000例活产中胎儿死亡率）。
鉴于相关的病理生理学，既往的不良妊娠结局同样与随后的死胎风险相关。大多数研究表明，既往有死胎病史的患者再次发生死胎的风险增加了2~10倍。较早孕期的死胎、产时死胎（死产）和非西班牙裔黑人孕妇再发的风险最高。多胎妊娠和辅助生殖技术（ART）也是死胎的危险因素。与单胎妊娠相比，双胎的死胎发生率高出2.5倍，三胎和更多胎妊娠的死胎发生率高出5.0倍。ART孕妇的死胎风险升高，部分是由于多胎妊娠的风险。ART也与单胎妊娠中的死胎相关（OR=1.82，95%CI 1.37~2.42），某些因素可能同时导致不孕和死胎。多民族国家的死胎发生率有相当大的种族差异。2021年，美国非西班牙裔黑人孕妇的死胎发生率为9.89‰，而非西班牙裔白人女性的死胎发生率为4.85‰，夏威夷原住民和太平洋岛民（9.87‰）以及美洲印第安人和阿拉斯加原住民（7.48‰）的死胎发生率也比较高。澳大利亚、英国和荷兰也存在类似的差异。种族差异的明确原因尚未确定，因为种族本身不是危险因素，而是风险指标。环境压力、医疗保健差距和种族歧视对死胎种族差异的影响还需要进一步研究。死胎的病因分类有多种方法，通常根据其发生在产时或孕期进行分层，分类有益于做好针对病因的预防策略。另一种分类方法是区分胎儿、母体和胎盘因素；不过这些因素之间存在相当大的重叠。美国SCRN开发了INCODE分类系统，系统地分类了512例死胎的死因，并进行全面评估，包括胎盘检查和围产儿尸检。INCODE对疾病进行了广泛的分类，并对死亡原因进行了分类，包括“很可能的病因”、“可能的病因”或“存在的病因”。60.9%的死胎发现了很可能的死亡原因，76.2%找到了可能的病因。死胎的死因类别分布如下：产科疾病占29.3%，胎盘异常占23.6%，胎儿遗传/结构异常占13.7%，感染占12.9%，脐带异常占10.4%，高血压疾病占9.2%，其他孕产妇疾病占7.8%。将胎盘异常定为死胎的原因具有挑战性，因为活产中也通常存在着组织学上的胎盘损伤。因此，在将死胎归因于胎盘异常之前，需将胎盘功能不全的临床证据与胎盘损伤联系起来。最广泛使用的临产胎盘功能不全的标记物是胎儿生长受限（FGR）。FGR是死胎的主要危险因素。随着FGR严重程度增加，发生死胎的风险越高。尽管FGR和小于胎龄儿（SGA）在临床实践中有重叠，但SGA通常使用标准出生体重曲线阈值来定义，是非特异性的，因为其中包括许多胎盘功能正常的健康新生儿。因此，认为FGR或SGA是危险因素，而不是死亡病因。使用“定制”的生长曲线可以更好地区分正常小新生儿和病理小新生儿，但因数据不易获得，故使用受到了限制。胎盘原因导致的死胎，除了与胎盘功能不全及FGR相关外，还与前置血管及胎盘早剥等因素相关。当出现大面积胎盘早剥的临床症状或胎盘组织病理学检查显示广泛的胎盘早剥迹象时，胎盘早剥可能被认为是胎儿死亡的原因，并且占SCRN病例死亡原因的7.4%。在一组胎盘早剥的孕妇中，死胎校正后的相对风险（RR）为8.9（95%CI 6.0~13.0）；在胎盘剥离率>75%的亚组中，死胎校正后的RR为31.5（95%CI 17.0~58.4）。也有证据表明，原因可能是胎盘血管系统异常、血栓形成或胎盘灌注减少（如梗死，图3）。但重要的是要注意，这些异常也可能发生在无并发症的活产中，在将胎盘组织学异常指定为死胎的原因时必须特别谨慎。![]()
图3. 绒毛梗死（右）伴远端绒毛发育不全（左）。
脐带异常是死胎的重要原因，可能发生在无并发症的妊娠中。在不明原因的死胎中，脐带绕颈通常被归为病因。不过，高达30%的无并发症妊娠，也会出现脐带绕颈。另一方面，脐带闭塞也是死胎的重要原因，在组织病理学上得到了证实。脐带检查可能发现血管急性闭塞时的水肿、充血或血栓形成，长期病例中可见到脐带沟槽和脐血管收缩。在SCRN研究中，使用严格的标准，脐带异常占死胎病因的10%，在妊娠32周以上的死胎中更为常见。根据核型检查，6%~13%的死胎存在胎儿细胞遗传学异常。使用不需要活细胞的更敏感技术，如染色体微阵列，可以检测出较小的基因缺失和重复（50~100 kb），发现更高比例的死胎与基因异常相关。在532例SCRN病例中，微阵列分析产生的结果比核型更常见，并确定了更多是基因异常导致的死胎（8.3% vs. 5.8%，P=0.007）。外显子组测序进一步增加了对死胎基因病因的诊断。对246例病因不明、微阵列正常的SCRN死胎进行了外显子组测序，其中6.1%的病例存在与死胎相关的已知基因异常疾病，2.4%的病例存在“提示性”基因型，包括已知可导致死胎或可能导致死胎的基因。因此，在8.5%的病例中，外显子组测序得出了可能导致死胎的分子诊断。综合考虑，18%的SCRN死胎被诊断有基因方面的病因，包括6.9%的非整倍体、2.6%的微阵列致病性基因拷贝变异、8.5%的外显子组测序基因异常。胎盘的基因异常也可能导致胎盘功能不全，从而导致死胎，即使胎儿在遗传上是正常的。这种情况被称为局限性胎盘嵌合体，与死胎相关。许多胎儿结构异常与死胎相关。事实上，约1/4的死胎有胎儿畸形，这一比例高于活产儿。许多畸形与非整倍性相关，更高的比例是由于单基因突变造成的。即使在没有基因异常的情况下，许多畸形也有导致胎儿死亡的明确机制，如胎儿水肿或胎儿心力衰竭。尽管如此，大多数异常同样会发生在活产和死胎中。在SCRN研究中，囊性淋巴管瘤、胸部和颅面异常以及多处异常与死胎密切相关。将死胎归因于感染时须谨慎，因为活产儿中也存在许多生物体。感染引起死胎的可能机制，通过直接的胎儿感染导致胎儿畸形或败血症、胎盘感染和功能不全、严重的母体疾病，或导致不可存活胎龄的自发流产。感染占SCRN所有死胎的14%，通常发生在妊娠早期。在资源匮乏的地区中，这一比例更高。病原体包括细菌、病毒和寄生虫。近年人们对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染与死胎的关系产生了相当大的兴趣。孕妇一旦感染了SARS-CoV-2，大多数新生儿无并发症，但包括死胎在内的母婴不良结局风险增加。孕产妇感染变异的德尔塔病毒，致病的严重程度更高，胎儿风险更大。大多数死胎发生在妊娠中期或晚期，病毒感染后6~13天，可归因于胎盘感染、胎盘炎症和胎盘功能不全（图4）。![]()
图4. 绒毛间炎症伴滋养细胞坏死，符合新冠胎盘炎。
SCRN研究中，9.2%的死胎与高血压疾病相关，并且死胎风险随着高血压严重程度的增加而上升。众所周知孕前糖尿病与死胎之间的关系。尽管在良好的血糖控制和医疗管理下，围产儿结局改善，往往很好，但绝大多数研究仍表明，死胎风险仍然增加1.5~5倍。大多数研究发现，妊娠期糖尿病控制良好并不增加死胎的风险。肾脏疾病和系统性红斑狼疮（SLE）也与死胎相关，尤其是与疾病的严重度相关。抗磷脂综合征（APS）（通常与SLE同时发生）是死胎重要的但不常见的病因，特别之处是治疗可能会改善预后。严重的母体甲状腺疾病（如Graves病）很少与死胎相关。妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）与死胎特别相关，估计每1000例患病孕妇中有12~30例死胎。其病理生理机制尚不确定，但胆汁酸导致胎儿心律失常的可能性很高，死胎很少发生在孕晚期之前。一项大型荟萃分析显示，只有血清胆汁酸浓度达到或超过100 mmol/L时，死胎风险才增加（100 mol/L vs. <40 mol/L，HR=30.50，95%CI 8.83~105.30，P<0.0001）。在SCRN研究中，胆汁酸未升高的孕妇中，没有ICP与死胎的临床证据。在SCRN研究中，约17%的死胎发生在分娩期。大多数死胎是自发早产引起的，与早产、宫颈机能不全、未足月胎膜破裂（PPROM）、绒毛膜羊膜炎和胎盘早剥相关。如果这些情况发生在“可存活”的孕周，通常会通过剖宫产得到活产，并且通常不认为是死胎的病因。即使在资源丰富的国家，产时死胎的发生率也在千分之一左右。在资源匮乏的地区，这一比例要高得多，一些国家每1000名新生儿中高达20~25例死产。高达4%的死胎归因于胎母输血。尽管胎儿失血超过20 ml与高死胎发生率（12.5%）及其他并发症相关，但究竟多少胎母输血可导致死胎并无明确的阈值。由于分娩后高达50%的产妇血液中可以检测到胎儿血细胞，因此只有较大量的胎母输血证据才视为死胎的病因。还有一些罕见但是重要的死胎原因，有免疫性的，如红细胞同种异体免疫、血小板同种异体免疫和妊娠期同种异体免疫性肝病；其他病因与创伤及心理健康相关，包括事故、暴力、自杀和用药过量。 ![]()
徐静，江苏省镇江市妇幼保健院产科主任医师；从事妇产科工作多年，其中产科专科临床工作十余年，近5年来一直在产房工作，对妊娠并发症、合并症、危重症的诊治经验丰富并有独特的见解，擅长各种产科手术，熟练掌握产钳术、会阴III度裂伤修补术、产科子宫切除术等；在核心期刊、统计源期刊发表文章多篇，在当地大学兼职留学生的妇产科英文教学。
来源：Robert M. Silver, Uma Reddy. Stillbirth: we can do better. American Journal of Obstetrics & Gynecology. AUGUST 2024.
