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系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的多器官自身免疫性疾病。尽管人们普遍认为SLE起源于免疫细胞失调，但仍不清楚SLE的病因。2024年12月3日，中国医学科学院陆前进团队在Cellular & Molecular Immunology（IF=21.8）在线发表题为 “Dysregulation in keratinocytes drives systemic lupus erythematosus onset” 的研究论文，该研究提出了一种新理论，SLE可以直接由角质形成细胞释放的分子诱发，而不是免疫细胞的分子改变诱发。作者发现，患者皮肤病变中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的水平显著降低，在小鼠中复制PPARγ降低过程导致具有多种SLE特征的疾病快速发作。随着角质形成细胞中PPARγ的减少，干扰素调节因子3占据I型干扰素位点的速率增加，树突状细胞（DC）被募集到表皮并被角质形成细胞分泌的I型干扰素激活。激活的树突状细胞迁移到局部引流淋巴结，以非MHCII依赖的方式激活CD4+ T细胞，促使其分化为效应T细胞，从而导致疾病发作。该研究表明角质细胞的失调可能是SLE的致病驱动因素，并搭建了一种模拟人类SLE的新小鼠模型，强调了皮肤免疫在系统性自身免疫性疾病发病中的关键作用。
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系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）是一种慢性自身免疫性风湿性疾病，其特征是全身性耐受性丧失和多器官炎症。该病是一个主要的全球健康问题，每年影响约341万人。已有研究将SLE的发作主要归因于免疫系统疾病，但现有的理论不足以完全解释SLE的起源和临床症状，如SLE对皮肤的影响。
皮肤是抵御环境攻击的主要屏障，并维持组织稳态。超过75%的SLE患者皮肤症状明显。事实上，皮肤受累可能是该疾病的最初迹象。在高达92%的SLE患者中观察到，阳光或紫外线照射下光敏性会加剧或引发疾病。对这种现象的机制研究主要集中在角质形成细胞功能障碍上，如表皮衍生的干扰素κ的过度产生或Hippo信号通路的异常激活。此外，有大量证据表明，角质形成细胞功能障碍在SLE患者的皮肤病变中普遍存在，其特征是炎症反应增强和过敏性IFN反应增强。即使是狼疮患者临床外观正常的皮肤也显示出I型干扰素水平升高，突出了角质形成细胞在疾病早期的重要作用。上述发现强调了皮肤细胞功能异常在SLE发病机制中的潜在意义。![]()
系统性红斑狼疮（SLE）患者的基底层角质形成细胞中PPARγ降低（图源自Cellular & Molecular Immunology ）
该研究表明，与健康个体和患有其他炎症性皮肤病的个体相比，角质形成细胞基底层内的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）蛋白明显减少。PPARγ是脂质代谢的重要调节因子，在SLE研究中引起了广泛关注，但关注的重点主要集中在免疫细胞中的激活上。虽然体外研究表明PPARγ激动剂可以抑制SLE患者外周血中的免疫反应，但体内小鼠实验结果表明，SLE患者全身炎症发作后PPARγ激活不会明显阻碍疾病进展。在SLE患者中进行的临床试验进一步证实了这一发现，如口服吡格列酮未能显著改善疾病严重程度，表明PPARγ活性在SLE中的作用有限。此外，PPARγ在皮肤相关研究中的作用存在争议。PPARγ耗竭加剧了SKH-1无毛白化小鼠的局部炎症和肿瘤发展。然而，其他研究报道，角质形成细胞中的PPARγ在皮肤稳态或伤口愈合中并未发挥重要作用。相互矛盾的发现阻碍了对系统性红斑狼疮中角质形成细胞PPARγ功能的阐明。阐明皮肤稳态在系统性红斑狼疮中的作用，特别是系统性红斑狼疮皮损角质形成细胞中PPARγ普遍减少的发生机制，是根据患者临床表现重新理解系统性红斑狼疮的关键一步。该研究发现角质形成细胞中PPARγ的表达抑制I型IFN的产生和随后的皮肤浸润性DC活化，且免疫功能正常宿主的角质形成细胞中PPARγ的缺失足以促进全身性自身免疫和炎症。上述发现提出了一个新的SLE模型，表明这种自身免疫性疾病发展与角质形成细胞的自主功能有关。参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41423-024-01240-z
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