一类新型反应，登上Nature！
学术
2024-12-19 21:02
上海
芳烃化合物具有优异的稳定性和相互作用，确定的分子形状以及丰富的合成策略，因此在化学和材料科学领域广泛应用。但是如何切断惰性芳基C-C化学键仍然是个巨大挑战，因为打破芳香性或者开环需要大量的能量。非芳香性结构的烯烃复分解反应通过过渡金属催化剂是最重要的构筑C-C键和打破C-C键的方法。但是如何通过复分解反应打开芳香化合物的芳环仍没有报道。有鉴于此，巴塞尔大学Christof Sparr等报道芳香族化合物的开环复分解（ArROM, aromatic ring-opening metathesis），能够使用Schrock-Hoveyda
Mo催化剂过独特的亚烷基中间体，将苯并[a]蒽、萘、吲哚、苯并呋喃、菲等芳香族化合物开环转化。通过控制阻转异构体，实现了立体选择性芳香环开环复分解。这种芳香环开环复分解反应是一种可靠高效率的芳香族化合物转变策略，反应不必加入试剂或者光激发。将[2+2]环加成反应与芳烃闭环复分解反应（RCM, ring-closing metathesis）耦合，研究通过常见的金属非环状中间体进行芳香环开环复分解反应的可行性。探索研究发现，苯并[a]蒽（1）能够在C1商用Mo催化剂存在下发生复分解反应。在65 ℃下，使用10 mol %催化剂，能够以82 %的产率生成2产物。反应的动力来自于产物2分子的芳香结构稳定性能量比原料1分子更高（DFT计算）；随后，测试ArROM反应是否能够打开芳香环。作者将两个闭环复分解反应结合为串联反应，实验发现生成了二苯并萘（4）（chrysene），产率达到74 %。这个方法是合成畴环芳烃的新型方法。![]()
图2. 芳环开环复分解反应（ArROM）基于以上结果，作者认为ArROM能够将五元杂环化合物催化转化。以吲哚（5a）作为反应物，发现比较温和的65 ℃能够将5a转化为萘并吲哚（6a），产率达到98 %，而且NMR测试粗反应产物混合物，没有探测到杂质。类似的5b能够以92 %的收率生成菲-呋喃。双重ArROM和双重RCM合成多环芳烃。7a和7b能够转化为苯并[k]四苯8a和8b，产率分别为67 %和56 %。但是，7c反应发生异构以63 %的产率生成苯并[m]四苯8c。甚至是这种方法能够生成非常不稳定的具有拓展多环芳烃结构的二苯并[a,j]四苯8d。虽然该反应能够合成这种不稳定的化合物，但是这种产物在提纯过程中就发生自身分解，导致产量降低。合成了一系列五元环结构化合物合成，验证ArROM合成的应用普适性（图2e）。分别尝试了9a-i的ArROM反应情况，测试切断吲哚的能力。反应生成取代吲哚产物与异构体（10a-i）的混合物，并且通过比较吲哚产物和异构体产物的比例，能够了解稳定性的差异。实验结果表明氟取代基对反应结果显著影响，能够生成1:1的产物混合。当修饰的取代基具有较强的稳定作用或者不稳定作用，导致产物的比例显著变化。其中供电子官能团取代基导致产物更多的转变为异构体（10a, 10b）；缺电子官能团取代基导致相反的变化（9f-i）。这种现象说明，吲哚杂环异构的现象与芳烃异构的机理不同。多个芳香环开环、芳香环闭环复分解步骤的反应（图2f）。作者预测，双-(邻苯乙烯基)-双吲哚（11）预期能够通过吲哚开环复分解生成亚烷基中间体，随后与另一个吲哚结构发生ArROM反应生成菲，通过第三步RCM生成第二个吲哚环，从而转化为12。实验结果与设计相符，在120 ℃反应18 h后生成产率为41 %的12。进一步研究该反应的兼容，发现两重RCM结合阿第三类吲哚环复分解反应。在13a的反应中，当使用Ru的Hoveyda-Grubbs II（HG-II）催化剂，产率达到47 %，当使用Mo C2催化剂，产率高达96-98 %。这种反应能够合成修饰供电子基团（14c）和吸电子基团（14b, d-f）的情况。对于具有立体位阻结构或者吖吲哚/氮杂吲哚的底物，仍能够成功的合成14g和14h，虽然产率稍微降低。不过[4]螺烯基吲哚14i能够得到98 %的产率。图3. 阻转选择性芳烃开环复分解（AArROM）-闭环复分解（RCM）串联催化![]()
图4. 阻转选择性芳环开环复分解（AArROM）-双重闭环复分解（RCM）串联催化作者基于以上研究结果，设计了芳烃能够在轴向立体结构控制作用下发生立体选择性开环复分解反应。因为阻转异构体（atropisomer）非常重要，开发立体选择性合成阻转异构体的合成方法受到广泛兴趣。因此，设计了以四-邻位取代的情况，测试四苯环在开环复分解反应生成阻转异构体（图3），并且选择手性催化剂控制轴的立体结构，开发了阻转选择ArROM反应（AArROM）。当调节各种配体，发现Mo-二吡咯原位生成的手性催化剂能够对15a-k实现AArROM。当使用配体(Ra)-L1配体，生成(Ra)-16a的立体选择性达到98:2，产率为83 %。测试反应的普适性，发现许多菲取代基都能够兼容。另外发现非常有趣的现象是，当没有第四个芳基邻位取代基，生成阻转异构体(Ra)-16c的选择性降低。但是，该反应对于缺少取代基的15i非常高效，能够以高达>99:1 e.r.选择性生成阻转异构产物(Ra)-16e、(Ra)-16f、(Ra)-16j、(Ra)-16k。将AArROM和两重RCM结合。作者研究AArROM和两重RCM结合的反应，能够将17a-i转化为联菲化合物（biphenanthrenes）（图4a）。结果表明所有实验的联萘酚配体都取得优异的性能，以优异的立体选择性生成目标产物。通过底物的兼容，表明这项方法的普适性，说明取代基对选择性基本上没有影响，产物的立体选择性都达到99:1。基于这些研究结果，以及五元环、吲哚芳环开环复分解反应，说明这个阻转选择性ArROM反应同样能够用于杂环芳烃体系（图4b），实验同样说明杂环体系的阻转异构的可行性（19a-d）。这项研究开发了一种芳烃开环复分解反应（ArROM），能够进行许多反应类型，包括串联反应、杂环结构平衡、动力学拆分、双方向合成多环芳烃（PAHs）、动态动力学拆分、阻转选择性控制等。这个反应成功的用于各种芳烃化合物体系，包括吲哚、苯并呋喃。这种芳烃/杂环芳烃复分解反应有助于过渡金属亚烷基催化复分解反应的类型。这种杂环体系的ArROM反应能够用于医药化学领域，切断芳烃环的反应为构筑复杂结构多芳烃化合物提供可能。Hutskalova,
V., Sparr, C. Aromatic ring-opening metathesis.Nature (2024).DOI:
10.1038/s41586-024-08472-zhttps://www.nature.com/articles/s41586-024-08472-z
