AIDS诊疗 | 目前有哪些已知的HIV存储库激活剂,它们是如何工作的?

文摘   2024-08-29 07:30   上海  

HIV存储库激活剂的工作原理主要是通过不同的机制干扰或拮抗细胞内维持HIV潜伏状态的多种因素,如表观遗传学修饰、宿主转录因子、转录干扰的作用以及细胞因子的影响,从而促进潜伏感染细胞中HIV的转录和表达,使这些细胞能够被免疫系统识别并清除。然而,这些激活剂的研究大多仍处于实验室或临床前阶段,其具体机制和临床效果仍需进一步的研究和验证。

目前已知的HIV存储库激活剂(Latency-reversing agents, LRAs)主要包括以下几类:

(doi: 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2021.06.011)

  1. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis):这类药物通过改变染色质结构,促进HIV基因的转录表达。例如,伏立诺他、帕比司他、罗米地辛和西达本胺等,它们在临床研究中显示出能够诱导静息CD4+T淋巴细胞内细胞相关HIV RNA表达的增加,证明了HIV潜伏库的可逆性。

  2. 蛋白激酶C(PKC)激动剂:PKC激动剂如prostratin、bryostatin和ingenol B能够通过激活PKC-NF-κB途径促进HIV-1的转录,进而激活潜伏的HIV。

  3. 细胞因子:例如IL-7和IL-15,它们可以激活HIV潜伏感染的细胞,但具体机制和效果仍存在争议。

  4. Toll样受体(TLR)激动剂:TLR激动剂如TLR-7/9激动剂可以通过固有免疫反应途径激活HIV表达,但它们在人体临床试验中的效果尚未明确。


除了已知的HIV存储库激活剂,一些新的潜在激活剂正在研究中,包括但不限于:

1. 多肽F9170:复旦大学基础医学院的陆路/姜世勃课题组筛选得到的多肽F9170,能够靶向HIV-1包膜蛋白胞内区LLP1结构域,有效抑制及灭活HIV,同时作用于HIV感染细胞和激活后的HIV潜伏细胞储存库,引起感染/激活细胞的坏死,显示出治疗甚至治愈HIV感染的潜力(doi/10.1126/scitranslmed.aaz2254)


2. 中草药提取物:例如来自甘遂的EK-16A、黄芫花中的Wikstroelide E和白藜芦醇,这些天然化合物显示出激活HIV-1潜伏感染的潜力,其中EK-16A作为一种PKCγ激活剂,通过NF-κB和P-TEFb信号途径促进HIV-1转录。

3. Trx/TrxR途径抑制剂:美国伊利诺伊大学香槟分校的研究人员发现,通过抑制硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶(Trx/TrxR)氧化还原途径,能够促进HIV潜伏状态的激活,为HIV功能性治愈提供了新的潜在化合物(doi:10.1073/pnas.2012191118)

这些研究为HIV治疗提供了新的策略和潜在药物,但许多仍处于早期研究阶段,需要进一步的临床研究和验证。


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