近期，来自Excision BioTherapeutics基因编辑疗法， EBT-101在小样本研究中证实其安全性：未观察到脱靶效应，也没有其他安全问题，此前，EBT-101，已在实验动物中实现了SIV”切除“。
Tips：EBT-101为基于CRISPR-Cas 的基因编辑疗法，使用AAV9（腺相关病毒9）作为载体，利用“基因剪刀”将整合于基人类基因组的HIV前病毒切除，同时也“切除”CCR5表达相关基因——铲除前病毒的同时，预防细胞被再次感染。
HIV常利用CCR5（趋化因子受体），作为第二辅助受体，协助GP120/GP41介导膜融合，阻断CCR5可防止使用CC5R作为第二辅助受体（R5嗜性）的HIV感染。
除基因编辑外，反寡义核苷酸，短干扰RNA（siRNA），治疗性疫苗，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）等疗法也被用于病毒感染的治疗，特别是HIV和HBV。
病毒感染通常会刺激免疫系统激活以清除感染，这一时期被称为感染急性期，如果急性期没有实现病毒清除，则通常意味着进入慢性感染期，病毒往往会长期存在，甚至无限期的存在。
比如，HIV，它可以前病毒的形式躲藏在记忆T细胞，巨噬细胞，小胶质细胞等处；这些躲藏在细胞中的病毒可以是复制全能型病毒，也可以是缺陷型病毒，只要中断抗病毒治疗，这些感染细胞被抗原激活时，新一轮感染随即启动，病载会很快发生反弹，疾病重新进入进展期……由此，治疗往往需要维持终身，以阻遏/延缓疾病进展……
HBV则它躲藏在肝细胞中，它可在产生子代病毒的同时，生成供价闭合环状DNA（cccDNA），保持对细胞的“占领”（驱动病毒复制），也有一部分病毒可以与宿主基因整合，这可转录出大量的乙肝病毒表面抗原（HBsAg)，这些表面抗原可充当“诱饵”，让免疫系统不易找到病毒颗粒。
病毒蛋白的持续存在也会不断刺激免疫细胞，引起持续性炎症和免疫激活，以及免疫衰竭，从而增加心血管疾病，肿瘤等风险。
抗病毒治疗可以降低炎症和/或免疫激活，但并不能彻底消除致病风险，当寿命逐渐增加，与炎症和免疫激活相关的疾病风险亦逐渐增加……
慢性病毒感染形成的免疫耐受与肿瘤免疫耐受颇为相似，因此很多癌症疗法与药物亦可用于感染治疗。
比如，核苷类似物是常见的抗病毒药物，它的一些品种亦被用于癌症治疗,而目前在血液肿瘤治疗方面颇为有效的CAR-T疗法，最初是为了治疗HIV感染。
针对HIV感染的初代的CAR-T疗法，易受病毒变异影响（逃逸），也缺乏共刺激路径，输注后难以自克隆扩增，且部分CAT-T细胞亦表达CD4分子和辅助受体，其本身也是HIV攻击的靶细胞——尽管在PWH中表现出长期持久性和安全性，但在控制HIV 方面的功效有限
改进后的疗法称为DuoCAR-T，它包含两个或更多不同的嵌合抗原，针对病毒包膜蛋白的不同位点（增加了识别范围），同时提供额外的共刺激信号——多靶点CAR-T疗法可识别HIV-1 Env刺突糖蛋白上高度保守的位点，以防止免疫逃逸，同时增强 CAR-T细胞对HIV感染的抵抗力。
来源：JCI Insight. 2022 Nov 8;7(21):e161698.
CAR-T将感染细胞杀伤后由吞噬细胞处理过程中，亦可增加HIV相关抗原的呈递，以级联的方式方法免疫反应。
然而，该疗法的核心是对抗原的识别，如果感染细胞处于静默期，CAR-T就毫无办法……终止抗病毒治疗则有“失控”的可能，因此找到可有效刺激潜伏细胞表达抗原或找到一种更“普适”的CAR，该疗法或许更具可行性。
另一种基因疗法则将“激活"和“杀死”策略结合在一起，它使用腺病毒作为载体，构建两种“病毒药丸”，其一，为激活系统，利用dCas9-VPR CRISPR/给RNA-V激活感染细胞表达病毒蛋白（Tat/Rev），随后这些蛋白可诱导杀伤系统tBid，对线粒体发起攻击，诱导细胞色素释放和线粒体外膜透化，导致细胞凋亡。
来源：Gene Ther. 2023 Aug 9.
该疗法可降低大约50%感染细胞，由于大部潜伏细胞需要“感染”两次才可实现杀伤，因此该疗法无法实现彻底清除。
Tips：另一个难点是，仍未确定可维持自发控制的储存库截点，实际上，如何准确的测量储存库亦无统一方法，通过外周血检测HIV DNA并不反应真实的储存库水平——HIV复制的主要场所为淋巴组织而非外周血。
关于该疗法的详细信息，参考日记：《HIV-1基因疗法:靶向击杀》
开篇提及的EBT-101，则直接针对前病毒，无论是否激活，只要细胞中含有前病毒，即可被“剪切”破坏，它采用多靶点策略，针对HIV基因组多个位点，最大限度的降低逃逸可能。同时，它也将宿主CCR5基因“破坏”以抵抗HIV感染。
关于该疗法的详细信息，参考日记：《HIV治愈方向：基因疗法EBT-101获FDA"快速通道"》
另：艾可宁®研究成果亮相欧洲艾滋病大会：艾可宁®可改善INR患者免疫重建功能已获初步印证
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References：
Anthony-Gonda K, Ray A, Su H, Wang Y, Xiong Y, Lee D, Block A, Chilunda V, Weiselberg J, Zemelko L, Wang YY, Kleinsorge-Block S, Reese JS, de Lima M, Ochsenbauer C, Kappes JC, Dimitrov DS, Orentas R, Deeks SG, Rutishauser RL, Berman JW, Goldstein H, Dropulić B. In vivo killing of primary HIV-infected cells by peripheral-injected early memory-enriched anti-HIV duoCAR T cells. JCI Insight. 2022 Nov 8;7(21):e161698. doi: 10.1172/jci.insight.161698. PMID: 36345941; PMCID: PMC9675454.
Sheridan C. Can gene editing drive out HIV and hepatitis viruses from inside cells? Nat Biotechnol. 2023 Oct 30. doi: 10.1038/s41587-023-02022-0. Epub ahead of print. PMID: 37903922.
Klinnert S, Schenkel CD, Freitag PC, Günthard HF, Plückthun A, Metzner KJ. Targeted shock-and-kill HIV-1 gene therapy approach combining CRISPR activation, suicide gene tBid and retargeted adenovirus delivery. Gene Ther. 2023 Aug 9. doi: 10.1038/s41434-023-00413-1. Epub ahead of print. PMID: 37558852.
