老药新用,“神药”二甲双胍的高亮之路

文摘   2024-10-16 07:30   上海  

在历史中,有很多药曾经风靡一时,众人皆知。有些依然效果拔群,历久不衰,比如阿司匹林;有些则很快销声匿迹,比如海洛因——当然只是在医药方面销声匿迹,曾经被当作万能药剂的东西,如今臭名昭著。


今天,小编要向大家介绍一种被发现有越来越多种用途的正在走向神坛的药物——二甲双胍。



二甲双胍成长记

1918 年,药学家发现植物中的胍类物质可减少尿糖,将目标锁定在山羊豆上;

1922 年,爱尔兰科学家首次成功合成二甲双胍;

1957,由百时美施贵宝拥有专利权的二甲双胍在法国首次被获准作为降糖药物运用于临床,并命名为“格华止”。在之后 50 年里,二甲双胍成为治疗2型糖尿病的经典用药;

1994 年,12 月 29 日,二甲双胍获得美国 FDA 的上市批准;

1998 年,UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)里程碑式地肯定了二甲双胍心血管保护的长期益处:“二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物,并能降低Ⅱ型糖尿病并发症及死亡率”;

2002 年,欧盟批准格华止用于 10~16 岁儿童2型糖尿病的治疗;

2005 年,IDF(国际糖尿病联盟)评价二甲双胍“是2型糖尿病药物治疗的基石”;

2005 年,3 月 3 日,百时美施贵宝的专利原本到期,FDA 又将格华止的专利期延长了 6 个月;

2006 年,ADA /EASD(美国糖尿病学会/欧洲糖尿病研究协会):二甲双胍是贯穿治疗全程的一线用药;

2007 年,二甲双胍成为新版中国糖尿病指南中肥胖患者的唯一首选口服降糖药物。(更多二甲双胍的成长史,请点击:“二甲双胍:笑到最后的抗糖尿病药”)

本药被列于世界卫生组织基本药物标准清单之中,为基础公卫体系必备药物之一。但是多年以来,对于普通人,这种药名声不显,因为它的作用范围很窄,是一种与其他药物一起协同治疗2型糖尿病的常用药物。近年来,随着研究的深入,人们发现二甲双胍有越来越多的用途。

下面为大家介绍二甲双胍令人瞩目的几种用途。
治疗癌症

研究人员发现通过二甲双胍治疗2型糖尿病的病人比未经此药治疗的病人患癌几率更小。


二甲双胍通过诱导激活AMPK酶,使肌肉从血液中获取的葡萄糖量减少,从而控制缓解2型糖尿病。而AMPK又是LKB1(一种肿瘤抑制因子)的激酶,失之东隅收之桑榆,因为糖尿病服药反而让自己远离了癌症。

进一步研究发现,二甲双胍在抗癌的战争中,还起到了别的作用。

在小鼠实验中,通过检测消除癌细胞、触发细胞凋亡的主要效应因子CTL(毒性T细胞)分泌的颗粒酶B,发现服用二甲双胍的实验组,CTL和颗粒酶B分别增加了2.2倍和3.45倍。那么二甲双胍是如何做到这一切的呢?

这时候有必要提一下叫做PD-L1(死亡配体1)的蛋白质了,它的作用是抑制CTL。本来人体免疫就是一种平衡的,太强太弱都不行。没有PD-L1,免疫系统疯起来连自己都打,比如过敏。

这一切本来很和谐,直到来了一个聪明的癌细胞,癌细胞本身就是身体里的细胞,所以它知道人体工作的那些弯弯绕绕:CTL负责杀癌细胞,PD-L1负责抑制CTL。身为一种聪明的癌细胞,为了避免被杀,该怎么办?当然是分泌PD-L1干掉CTL呀!癌细胞就是这么做的,它欺骗身体的方法之一就是分泌PD-L1。

癌细胞是一种拿了免疫系统说明书而且身怀绝技的细胞,经常趁免疫系统不注意就繁殖起来了。但是大脑是一种更聪明的东西。由德州大学教授洪明奇(Mien-Chie Hung)领导的团队深入研究,发现了用外力二甲双胍来抑制癌细胞的理论机制。

二甲双胍抑制癌细胞的理论机制

癌细胞把分泌PD-L1作为头等大事之一,但是癌细胞也需要讲规矩,PD-L1是一种蛋白质,所以转录合成肽链加工修饰一步都不能少。PD-L1“正常”在内质网糖基化,“正常”嵌入癌细胞细胞膜,“正常”的让CTL失活,从而让癌细胞“正常”的活下去。

当摄入二甲双胍的时候,就不一样了。PD-L1在内质网糖基化的过程中,二甲双胍激活AMPK酶,AMPK酶与还在加工中的PD-L1结合,使之磷酸化,使PD-L1无法到达癌细胞细胞膜,能够侥幸逃脱这个过程的PD-L1很少,因此无法使CTL失活,结果就是癌细胞的末日来临了。

也就是说,二甲双胍不但能够抑制癌细胞产生,而且能够动员身体免疫系统消灭已经产生的癌细胞。

通过统计服用二甲双胍的患者,说明二甲双胍确实有降低癌症风险的效应。不过绝大多数试验还在动物试验阶段,到临床应用还有一条很长的路需要走。

随着越来越多抗癌药物、预防检测治疗方法的出现,希望我们能够早一天翻过这座大山,能够多管齐下,并驾齐驱,预防癌症,战胜癌症。

逆转肺纤维化

肺纤维化是一种对肺部损伤的异常修复,这是一种活动性的进展。造成肺纤维化的原因多种多样,例如吸入各种粉尘、矽肺、滑石粉肺、铁尘肺,还有新闻中偶有出现的,百草枯中毒。


治疗肺纤维化的药物极少,而且只能缓解延迟肺纤维化进一步恶化。有研究显示,二甲双胍可以逆转肺纤维化。对经博来霉素导致肺纤维化的小鼠给予二甲双胍治疗,发现肺纤维化区域缩小。当然,这是只是初步的实验,真正经过临床,还要花费研究人员无数的汗水和艰辛。

延年益寿

在祝寿的时候,万寿无疆一定是套话,万岁万岁万万岁不是套话,是笑话。真诚的祝愿是长命百岁。反自然的寻求长寿,是人类从古至今一直追求的东西,只不过古代的方法大多数是玄幻,把一切寄托于巨大的未知。

而现代的方法是一步一步的解开生命谜团,脚踏实地的来追求似乎不切实际的永生。二甲双胍没有给我们万寿无疆,给我们的是长命百岁的可能性。


在线虫实验中,二甲双胍可以通过破坏细菌叶酸和蛋氨酸循环,从而减少有害细菌,延长线虫寿命,这种效应只有发生在有害细菌群存在的状态下。其他动物模型也证明二甲双胍确实能够延长寿命。

有研究显示,低剂量的二甲双胍可以延长人胚肺二倍体成纤维细胞和间充质干细胞的寿命。低剂量的二甲双胍可以促进细胞内质网分泌谷胱甘肽过氧化物酶7(GPx7),而衰老的人类细胞中GPx7表达水平降低,GPx7消耗导致细胞过早衰老。

不过在临床试验中,直接服用二甲双胍并没有明显的改善衰老。从看得见这种效应,到确实有这个效果,又是一条漫长而又艰辛的旅途,但愿人类早一步跨过去。

写在最后的话

二甲双胍有这么多已知的神奇疗效,以及正在发现中疗效,是不是可以没事来几片呢?答案是千万别,是药三分毒,二甲双胍亦不例外,服用这种药可能产生腹泻恶心头晕等不良反应,还可能引发贫血,有很低的概率造成代谢性并发症乳酸性酸中毒,危及生命。术业有专攻,吃药这种事,还是交给医生来定夺吧。

参考文献:
1、Rangarajan, et al., (2018). Metformin reverses established lung fibrosis in a bleomycin model. Nature Medicine
2、Wynn, T. A. &Ramalingam, T. R. (2012). Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease. Nat. Med. 18, 1028–1040.
3、Evans, J. M. M., Donnelly, L. A., Emslie-Smith, A. M., Alessi, D. R., & Morris, A. D. (2005). Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ, 330(7503), 1304–1305.
4、Filipe abreiro, Catherine Au, Kit-Yi Leung, NuriaVergara-Irigaray, Helena M.Cochemé. (2013) Metformin Retards Aging in C. elegans by Altering Microbial Folate and Methionine Metabolism. Cell Volume 153, Issue 1, Pages 228-239
5、JingqiFang  Jiping Yang  Xun Wu  Gangming Zhang  Tao Li  Xi'e Wang  Hong Zhang. (2018). Metformin alleviates human cellular aging by upregulating the endoplasmic reticulum glutathione peroxidase 7. Aging Cell Volume17, Issue4

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