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线粒体含有一个16kb的双链DNA基因组，编码13种呼吸所必需的蛋白质，但调节转录的机制及其在癌症中的潜在作用尚不清楚。尽管甲基CpG结合域（MBD）蛋白对核转录至关重要，但它们在线粒体DNA （mtDNA）转录中的作用尚不清楚。
2024年11月28日，中国科学技术大学张华凤、南方医科大学高平、孙林冲共同通讯在Nature Chemical Biology（IF=19.2）在线发表题为“Mitochondria-localized MBD2c facilitates mtDNA transcription and drug resistance”的研究论文。该研究发现线粒体定位的MBD2c促进mtDNA转录和耐药。该研究发现，MBD2c剪接变异体易位到线粒体中介导mtDNA转录并增加三阴性乳腺癌（TNBC）细胞的线粒体呼吸。特别是，MBD2c结合mtDNA中的非编码区并与SIRT3相互作用，SIRT3反过来去乙酰化并激活TFAM（一种主要的线粒体转录因子），导致mtDNA转录增强。此外，MBD2c恢复了DNA合成抑制剂顺铂导致的线粒体基因表达下降，保持线粒体呼吸，从而增强TNBC细胞的耐药和增殖。这些数据共同表明MBD2c正调控mtDNA转录，从而将脱乙酰化的表观遗传调控与癌细胞代谢联系起来，提示了克服耐药性的可药物靶点。
线粒体能量的产生和代谢对细胞周期和细胞活动至关重要。多种证据已经证明了线粒体在生物体和干细胞发育以及包括癌症在内的病理条件中的重要性。线粒体驱动的代谢重编程可直接或间接增强肿瘤细胞对各种应激条件的适应性，促进肿瘤生存和疾病进展。线粒体作为细胞代谢的核心，需要细胞核和线粒体基因组编码的遗传成分，这在哺乳动物细胞器中是独一无二的。在1500种定位于线粒体的蛋白质中，有13种是由线粒体DNA （mtDNA）编码的。所有这13种蛋白质，以及核编码蛋白质，对于组装功能性电子传递链复合物是必不可少的。因此，改变mtDNA转录影响氧化磷酸化和细胞代谢的能力就不足为奇了。在mtDNA中，一个独特的1,124 bp序列称为非编码区（NCR），作为启动子区域调节mtDNA的转录和复制。NCR上的一种类核转录复合体，包括TFAM（线粒体转录因子A）、POLRMT（线粒体RNA聚合酶）和TFB2M（转录因子B2，线粒体)，控制线粒体转录。TFAM在转录起始过程中特别重要，因为它可以特异性识别mtDNA中的轻链和重链启动子（LSPs和HSPs）。MBD2c结合NCR，通过SIRT3去乙酰化和激活TFAM的工作模型（图源自Nature Chemical Biology）甲基-CpG结合域（MBD）蛋白是核小体重塑和组蛋白去乙酰化（NuRD）复合物的核心成分，其特征是结合CpG岛上的甲基化位点。其中，短异构体MBD2c使用了通过选择性剪接获得的替代第三外显子，导致截断的蛋白包括N端GR-rich和MBD结构域，而没有C端转录抑制结构域。由于MBD2c缺乏转录抑制结构域，它不能像其他MBD蛋白那样与NuRD复合物结合。这种鲜为人知的异构体的详细功能在人类多能干细胞和成纤维细胞重编程中首次被描述。虽然其他MBD家族成员作为NuRD复合体的核心成分的作用已经很好地确立了，但尚不清楚它们是否以及如何在线粒体中发挥类似的功能。在该研究中，研究人员发现MBD2c在三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer， TNBC）细胞的线粒体中含量丰富，研究发现消耗MBD2c显著下调mtDNA转录，最终导致细胞呼吸受损。MBD2c结合NCR，通过SIRT3介导的去乙酰化激活TFAM，导致线粒体基因表达上调。此外，研究结果表明，MBD2c在顺铂(CDDP；顺式二氯二胺铂)治疗，从而促进癌细胞的耐药性。这项研究描述了MBD2c在调节DNA转录中以前未被认识的作用，扩大了人们对mtDNA转录机制以及mtDNA与肿瘤发展之间关系的理解。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41557-024-01675-x
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