九问阿尔茨海默病诊断

仑卡奈单抗上市前，阿尔茨海默病的治疗主要集中于症状管理。

传统的药物疗法，包括多奈哌齐、卡巴拉汀、美金刚等，虽然能改善患者症状，但缺乏生物标志物改善的证据，且不能延缓疾病进展的速度。 

仑卡奈单抗针对AD源性轻度认知障碍（简称AD源性MCI)，轻度AD，可使认知下降速度减缓27%，淀粉样蛋白沉积水平下降约70%，病情进展减缓7.5个月。

AD源性MCI，是指符合AD诊断标准，认知功能轻度受损，基本日常生活能力保留。

轻度AD，是指是指符合AD诊断标准，日常生活能力轻度受损，临床痴呆量表（CDR)≦1。

根据《2022年中国阿尔兹海默病报告》统计，我国60岁及以上人群中轻度认知障碍有3877万，痴呆患者约1507万，其中AD源性轻度认知障碍患者达1300万，AD痴呆患者达983万。

仑卡奈单抗虽然不能治愈AD，但有助于延缓病程进展，减轻症状，提高生活质量。

因此，有助于提高患者尊严。

同时，AD照护的费用较高，家属在照护过程中承受巨大的心理压力和情绪负担。仑卡奈单抗的出现可以为患者及家庭延长认知保留和相处时间，减轻家庭和社会负担。

阿尔茨海默病早期诊断结合几个方面：

临床症状，出现记忆力衰退，特别是近期记忆力的下降，如忘记刚刚发生的事情；判断力下降；讲话变得模糊或重复；方向感变差：在熟悉的地方迷路，难以辨认方向；性格和情绪改变等。

评估量表，如：MMSE、MoCA、HAMD、NPI等。

影像观察，头颅MRI查看是否出现AD相关结构改变，排除脑血管，肿瘤等其它病因。

血液检查，血常规，VitB12，甲状腺激素，梅毒等检查排除可治性代谢因素导致的认知改变。

（引用：【丁香园神经时间】2024-9-21，郁金泰，黄钰媛）

阿尔兹海默病早期筛查可以从以下几个方面：

高危人群：老龄（>65岁），女性，有阿尔茨海默病家族史，自我感觉记忆力下降等高危因素人群。

有PEEN1、PEEN2、APP基因突变或APOE ε4风险基因携带者需监测认知变化情况。

使用AD8量表、画钟实验等自测量表，自我评估认知水平。

头颅MRI提示脑萎缩或外周p-Tau217、p-Tau181、GFAP、NfL指标异常需进一步就诊。

（引用：【丁香园神经时间】2024-9-21，郁金泰，黄钰媛）

以权威的美国国立老年研究所和阿尔茨海默病协会的诊断和分期标准为例：

2023年7月发布的草案，将生物标志物分为三大类，其中体液生物标志物包括：

核心生物标志物

A（Aβ蛋白）：血浆或脑脊液Aβ42/40;

T（AD tau）：血浆或脑脊液p-Tau181，p-Tau217;

与AD病理生理相关的非特异性生物标志物

N（神经细胞的损伤、功能障碍或退化）：血浆或脑脊液NfL；

I（炎症）星形胶质细胞激活：血浆或脑脊液GFAP；

非AD共病症的生物标志物

S a-synuclein: 脑脊液aSyn-SAA。

其后不久公布的正式修订版本，就发生了一些变化:

核心生物标志物

A（Aβ蛋白）：血浆或脑脊液Aβ42，去掉了Aβ40;

T1（磷酸化和分泌的ADtau蛋白）：血浆或脑脊液p-Tau181，p-Tau217，p-Tau231，增加了p-Tau231；

T2（AD tau）：MTBR-243，其它磷酸化tau（如p-Tau205），非磷酸化中段tau片段，这类标志物完全是新增的；

与AD病理生理相关的非特异性生物标志物

N（神经细胞的损伤、功能障碍或退化）：血浆或脑脊液NfL；

I（炎症）星形胶质细胞激活：血浆或脑脊液GFAP；

非AD共病症的生物标志物

S a-synuclein: 脑脊液aSyn-SAA。

由上可见，AD体液标志物仍在发展之中。随着机理研究和检测技术发展，相信新的标志物会不断涌现。

根据银河证券2023年11月发布的报告，AD药物III 期临床共有36种药物进行 55 项试验，其中包括：7 种药物针对淀粉样蛋白，6 种针对突触可塑性/神经保护，3 种针对氧化应激，3 种针对代谢和生物能量学，2种针对 tau 蛋白，2 种针对炎症，1 种针对蛋白质停滞/蛋白质病变，1 种针对昼夜节律。

可以预见，这些药物同样也会促进生物标志物的变化。

任何新产品的推广都需要过程。何况对于AD来说，不知有病，不去就诊，诊而不治，这三不的听之任之比例相当高。

目前主动到医院端就诊的病人大多是有明显的临床症状，此时医生更愿意选择所谓金标准方法。因为在目前情况下，即使血检阳性还是要通过分子影像或脑脊液检查来确诊。

AD血液标志物的发展，给脑脊液及影像诊断带来冲击的同时，可能会明显改变AD的研究进程。

可以预测的是，随着发病机理研究的不断深入，以及AD血检技术的推广，与临床吻合度的提高，血检方法必将成为AD早期筛查和诊断技术的主流。

微球流式的最大特点和优势是同时可以检测多指标。目前国外尚无IVD产品，笔者检索到的科研产品就是BioLegend有个五联检试剂盒：a-synuclein，Tau，Aβ42，Aβ40，NfL。

国内已经有两家公司注册了微球流式的联检产品，这绝对是中国IVD公司对行业的重要贡献。

微球流式目前要解决的问题包括：一是收费问题，多个指标不一定都有收费标准，需要逐个申报，以及获得医疗单位和管理部门对多联检的认可。更重要的是在技术上要解决两个难题：

灵敏度，大家都知道流式的灵敏度不是方法学里面最高的，那么不采取些特殊措施来提高，如谱迪生物的信号级联放大技术，很难想象可以与免疫之冠——单分子免疫，宇宙的尽头——质谱来PK。

相互干扰，这也是微球流式产品开发的共性问题，单个测可能没问题，混到一起就未必，最直接的例子就是T-tau和p-Tau，T-tau抗体识别基本都包括p-Tau。

原料和下游产品肯定是个相辅相成的过程。等待需求旺盛了才对原料精益求精，或者原料完美了以后再开发产品，结果可以想见都是自投“卷”网——在目前已经足够内卷的市场上更是“卷”上加“卷”。

无需等待是应该的，但前提是相对平庸的原料，可以做出满足需求的产品。所谓好的厨师不挑鸡蛋，也能做出好的蛋炒饭：饭要粒粒分开还要沾着蛋。

这同时又产生一个悖论，如果鸡蛋对蛋炒饭的影响是如此之小，那干嘛还要去花时间和精力去养鸡孵蛋？

除了上面说的原料问题外，阿尔茨海默病血液检测产品开发有以下困难：

• 只有经严格验证的生物标志物才可以应用于临床诊断；

• 因为各种原因，用于临床研究的样本目前看来不是那么易得；

• 血液阳性和阴性结果区分度没有脑脊液中那么明显，建议对所有生物标志物阈值附近结果保守解释；

• 标准化任重道远。

  深圳市人民医院神经内科郭毅主任列举了16种影响AD标志物检测的因素，包括：

• 样本前处理：保存时间，温度，冻融，抗凝，转运，采血管等；

• 临床因素：人种，年龄，性别，BMI，血脂，高血压，肌酐，肾病，易感基因突变等；

• 节律性。

  16种因素，阻碍AD标志物检测标准化

指南建议在无症状人群中使用生物标志物进行早期检测，以识别出高风险个体，进行进一步监控和干预。

对于45岁以上的有遗传风险或其它AD高风险因素的人群，早期筛查可以提供重要的预防性信息，帮助延缓或预防症状的发生。

阿尔茨海默病的发病因素是多方面的。坚持健康的生活方式，健康饮食，保持运动，控制体重都会降低发病风险。