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今天下午两点，观看有礼！近日举行的第66届美国血液学会年会（ASH）上，百济神州的Sonrotoclax和亚盛医药的APG-2575这两款BCL-2抑制剂，均入选了本届ASH年会口头报告。Bcl-2抑制剂领域，目前全球只有艾伯维的Venetoclax（维克奈拉）获批上市，该药2023年全球销售额达近23亿美元，预计峰值销售额达60亿美元（折合人民币约435亿元）。值得一提的是，这款大药正在被众多国产Bcl-2抑制剂“围猎”。
Bcl-2抑制剂领域大战正在打响，维克奈拉即将告别“一枝独秀”。维克奈拉由艾伯维和基因泰克（已被罗氏收购）共同研发，于2016年获FDA批准上市，用于二线治疗17p缺失的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLLL）患者，之后还斩获了联合奥妥珠单抗一线治疗CLL/SL、联合阿扎胞苷一线治疗75周岁以上的老年急性髓性白血病（AML）患者等多个适应症。凭借多适应症优势，维克奈拉在2023年实现全球销售额23亿美元，同比增长13.9%，今年上半年继续同比增长16%至12.51亿美元。目前，维克奈拉还有拓展广泛的适应症，包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多发性骨髓瘤（MM）、骨髓增生异常综合征（MDS）、乳腺癌、前列腺癌等。基于此，艾伯维预计维克奈拉峰值销售有望在2026年达到60亿美元。然而，维克奈拉并非完美，由于存在耐药性和安全性问题，给国产Bcl-2抑制剂留下了突围的机会。目前，国内进度最快的是亚盛医药APG-2575，已于今年11月向NMPA提交了治疗复发/难治（R/R）CLL/SLL的上市申请，有望成为全球第二个、国产首个上市的Bcl-2抑制剂；百济神州Sonrotoclax（BGB-11417）紧随其后，在今年4月启动了联合泽布替尼挑战维奈克拉联合奥妥珠单抗用于初治CLL患者的III期临床试验。Sonrotoclax头对头维奈克拉，是百济与艾伯维的又一次正面交锋。此前，BTK抑制剂泽布替尼头对头击败了伊布替尼，从艾伯维手中抢到了不少市场份额，而BCL-2抑制剂是BTKi耐药后的有效解决方案之一。在前期的研究中，Sonrotoclax显示出相比维奈克拉更强的效力和靶点选择性，并具有克服常见的导致维奈克拉耐药性突变的潜力。在本届ASH年会上，百济口头报告了Sonrotoclax联合泽布替尼一线治疗CLL的1/1b期研究数据。目前，维奈克拉仅在国内获批AML适应症，而Sonrotoclax正在开展4项注册性临床试验，包括联合泽布替尼一线治疗CLL患者、治疗R/R华氏巨球蛋白血症（WM）和R/R MCL的两项潜在全球注册可用2期试验，以及用于R/R CLL的一项潜在中国注册可用2期试验。值得一提的是，百济还布局了新一代Bcl-2抑制BGB-21447，正在开展单药治疗成熟B细胞恶性肿瘤的1期试验。在临床前研究中，相较Sonrotoclax，BGB-21447显示出额外的效力和选择性，并有更长的半衰期。可见，百济神州正通过“双管齐下”的策略，撼动维奈克拉的市场地位。
另一家国内血液瘤龙头亚盛医药，也在积极抢夺维奈克拉的市场份额。亚盛医药自研的APG-2575（Lisaftoclax）是新型口服Bcl-2选择性抑制剂，在多种血液瘤和实体瘤治疗领域具备广阔的单药和联合治疗潜力，具备全球BIC潜质。一则，Lisaftoclax临床数据优异，在CLL/SLL（欧美发病率最高的白血病）、MDS、MM等适应症中显示出色的疗效，其中在联合BTK抑制剂阿卡替尼治疗CLL/SLL患者时，初治人群中的ORR达100%，复发/难治人群中的ORR达到97%，非头对头相比维奈克拉+伊布替尼，展现了潜在最佳的ORR率；二则，Lisaftoclax相较维奈克拉更具安全性优势：TLS风险和中性粒细胞减少症发生比例均更小。此外，在CLL这个全球大适应症上，Lisaftoclax相较维奈克拉的每周剂量递增给药方式更具创新性：不需要先用BTKi或者利妥昔单抗作预治疗，直接每日剂量递增给药，一周内即可达到目标剂量，有望能提升对病人的便捷性和依从性。目前，除了已在国内提交治疗R/R CLL/SLL的上市申请，APG-2575还在开展多项注册III期临床研究，包括治疗经治CLL/SLL患者、初治CLL/SLL患者、一线治疗新诊断老年或体弱AML患者和新诊断中高危MDS患者。值得一提的是，针对全球第二大血液癌症多发性骨髓瘤（MM），Lisaftoclax正在中美开展Ib/II期临床试验。根据2024 EHA大会公布的数据显示，接受Lisaftoclax联合泊马度胺+地塞米松治疗的患者中，总缓解率（ORR）达70.4%。此外，Lisaftoclax还在不断拓展新适应症，正在开展针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）、成人套细胞淋巴瘤（MCL）、WM等多个适应症的临床研究。在本届ASH年会上，亚盛医药公布了APG-2575联合奥雷巴替尼（第三代BCR-ABL抑制剂）治疗R/R费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）儿童及青少年患者取得优异初步数据，有望成为Ph+ALL进入“无化疗”时代的新的治疗选择。据海通国际研报显示，预计2033年风险调整后Lisaftoclax的全球销售额达68.2亿元，其中风险调整后国内销售额为5.7亿元，风险调整后海外销售额为62.5亿元。值得一提的是，亚盛医药还布局了具有BIC潜力的新型Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂Pelcitoclax（APG-1252），正在开展治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌、神经内分泌瘤和NHL等适应症的临床研究。在临床前相关实验研究中，Pelcitoclax比Navitoclax（ABT-263）具有更少的血小板毒性。另外，根据2024CSCO学术年会上公布的临床数据显示，Pelcitoclax联合奥希替尼可在TP53突变（EGFR突变类型之一）和EGFR阳性的NSCLC患者中展现出良好预后。Navitoclax是艾伯维/罗氏布局的首创口服BCL-XL/BCL-2抑制剂，在各种肿瘤类型中显示出良好的治疗潜力，最终能否成药、接棒维克奈拉，还有待进一步的临床验证。
除百济、亚盛外，其他国产BCL-2抑制剂也加入了围猎维克奈拉的行列，已进入临床研究阶段的包括诺诚健华ICP-248、复星医药FCN-338、中国生物制药子公司正大天晴的TQB3909、麓鹏制药的乐托克拉（LP-108）和LP-118等。在BCL-2抑制剂领域，诺诚健华布局了新型口服高选择性BCL-2抑制剂ICP-248，采取联用策略，通过联用BTK抑制剂加深CLL和MCL患者的应答程度并诱导更长的缓解持续时间，并有望克服现有BCL-2抑制剂的耐药性。针对CLL/SLL和MCL两大适应症，诺诚健华已经获批了新型口服BTK抑制剂奥布替尼，如今与ICP-248形成双口服药物联用，相比静脉注射提供了更好的可及性，目前一线治疗CLL/SLL已处于Ⅱ/Ⅲ期临床，治疗MCL及其他NHL恶性血液肿瘤也已进入临床研究阶段。根据临床数据显示，截至2024年8月20日，47例患者已给药，在28例可评估患者中，100mg（25例患者）或125mg（3例患者）QD剂量下给药的经过BTKi治疗的患者及未使用过BTKi的复发难治NHL患者的ORR达到71.4%和78.5%；对于BTKi治疗失败的复发或难治性MCL患者，ORR达到71.4%。麓鹏制药的新一代强效、口服、高选择性BCL-2抑制剂LP-108，也展现出了BIC潜质：针对既往经BTK抑制剂治疗失败的R/R CLL/SLL患者的ORR达到了70%，显示出优异的疗效和安全性，而且在每日一次快速的剂量导入模式下，未观察到TLS，解决了维奈克拉在用药上的一大痛点。今年9月，正大天晴在ESMO年会上首次公布了TQB3909的I期研究数据：88.9%的CLL/SLL患者获得缓解，37.5%的B-NHL患者获得缓解，且整体安全性可控。复星医药FCN-338，正在中美开展治疗血液系统恶性肿瘤和复发或难治性B细胞淋巴瘤的I期临床，联合阿扎胞苷或化疗治疗髓系恶性血液疾病已处于II期临床，联合BTK抑制剂FCN-647治疗CLL/SLLL已处于I期临床。
国产Bcl-2抑制剂的研发进程正在加速，一场精彩的围猎大战已经打响。当然，这场围猎行动不仅仅是一场市场竞争的较量，新药的不断涌现，也为患者提供了更多的治疗选择和更好的治疗效果。2.《亚盛医药~B-6855.HK-首次覆盖：厚积薄发，逐步迈向全球化Biopharma-241010》，海通国际
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