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撰文：鸢尾与半夏
PD-1抑制剂包括PD-1抗体和PD-L1抗体，它们分别与PD-1和PD-L1结合，阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞的免疫功能，从而杀伤肿瘤细胞。
根据IQVIA的数据，PD-1/PD-L1抑制剂市场在过去5年中以45%的复合年增长率增长，是全球肿瘤市场增长率的三倍，2021年全球销售额达到360亿美元。其中，PD-1抑制剂Keytruda（由默沙东公司生产）在2021年占据了54%的市场份额，是市场上的主导品牌。全球免疫检查点抑制剂市场中，PD-1抑制剂Keytruda和Opdivo占据了80%的市场份额，而PD-L1抑制剂及其他品牌仅占剩余的市场份额。
目前，市场上有7个全球性的PD-1/PD-L1抑制剂，涵盖了17种癌症适应症，许多适应症有多个药物可供选择。随着PD-1/PD-L1抑制剂越来越多地与其他癌症治疗联合使用，市场竞争变得更加激烈，机会也开始分散。
PART.
01
PD-1抑制剂作用机制
PD-1（程序性死亡受体1）是一种重要的免疫抑制分子，属于CD28超家族成员，主要表达在活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞、调节性T细胞（Tregs）和自然杀伤性（NK）细胞表面。
PD-1有两个主要的配体：PD-L1（程序性死亡配体1）和PD-L2（程序性死亡配体2）。PD-L1广泛表达在多种细胞类型上，包括肿瘤细胞、抗原提呈细胞（APCs）和血管内皮细胞，而PD-L2主要表达在APCs上。当PD-1与其配体PD-L1或PD-L2结合时，会启动一系列信号转导事件，抑制T细胞的活化和增殖，降低细胞因子的产生，从而导致T细胞的功能衰竭或耗竭。这种抑制作用是肿瘤细胞逃避免疫系统攻击的重要机制之一。
PD-1抑制剂通过高亲和力结合T细胞表面的PD-1受体，阻断PD-1与PD-L1或PD-L2的结合，从而使T细胞不再受到抑制，恢复其活化和增殖能力，促进细胞因子的产生。恢复活性的T细胞能够更有效地识别和杀伤肿瘤细胞，增强免疫系统对肿瘤的攻击能力，并通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，减少肿瘤细胞的免疫逃逸，提高治疗效果。
PART.
02
PD-1抑制剂市场增长的
推动因素
推动PD-1抑制剂市场增长的因素多样且复杂。首先，随着癌症发病率的上升，尤其是对肺癌、胃癌、肝癌等高发肿瘤的有效治疗需求增加，PD-1/PD-L1抑制剂作为肿瘤免疫治疗的重要手段，市场需求持续扩大。正面的临床数据不仅证明了这类药物在多种癌症治疗中的良好疗效，还增强了医生和患者对其的信任度，促进了临床应用。
此外，适应症的不断扩展、医保政策的支持、联合用药趋势的形成以及技术创新和新药开发，都为市场带来了新的增长动力。
另一方面，国际市场的拓展也为PD-1抑制剂市场注入了活力。随着中国药企研发水平的提升，国产PD-1/PD-L1抑制剂开始走向世界舞台，获得美国、欧洲等地的批准，开启了国际化之路，进一步拓宽了市场空间。同时，市场竞争的加剧促使企业加大研发投入，推出更高效、低毒的新产品，以满足市场的多元化需求，这种良性的竞争环境有助于推动整个行业的健康发展。
PD-1抑制剂因其广泛的抗肿瘤效果和相对较低的副作用，已在多种癌症治疗中展现出显著的疗效。根据最新的临床研究和监管机构的批准，这些药物的适应症涵盖了多种癌症类型，包括但不限于以下这些种类：
PD-1抑制剂如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗等已被批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌，无论是作为一线治疗还是二线治疗。这些药物可以单独使用，也可以与化疗联合使用，以提高疗效。
帕博利珠单抗和纳武利尤单抗最初被批准用于治疗晚期或转移性黑色素瘤，这些药物显著提高了患者的生存率和生活质量。此外，帕博利珠单抗还被批准用于一线治疗不可切除或转移性黑色素瘤。
信迪利单抗、替雷利珠单抗等PD-1抑制剂已被批准用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。
信迪利单抗和阿替利珠单抗已被批准用于治疗既往接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）。
纳武利尤单抗、替雷利珠单抗等已被批准用于治疗晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。
信迪利单抗和替雷利珠单抗已被批准用于治疗晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌。
纳武利尤单抗和帕博利珠单抗已被批准用于治疗PD-L1阳性的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌。这些药物在该适应症中显著提高了患者的生存率和生活质量。
替雷利珠单抗已被批准用于治疗PD-L1高表达的含铂化疗失败12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）。
替雷利珠单抗已被批准用于治疗复发或转移性鼻咽癌（NPC）。这些药物在鼻咽癌中的应用同样表现出良好的疗效和安全性。
高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤：替雷利珠单抗和帕博利珠单抗已被批准用于治疗既往接受过治疗的高度微卫星不稳定型或错配修复缺陷型实体瘤。
帕博利珠单抗已被批准用于治疗PD-L1阳性（CPS≥20）的早期高危三阴性乳腺癌。这些药物在三阴性乳腺癌中的应用显著提高了患者的生存率和生活质量。
这些适应症的广泛覆盖使得PD-1抑制剂成为肿瘤治疗领域的重要药物，为多种癌症患者提供了新的希望和治疗选择。随着研究的深入，未来可能会有更多的适应症被批准，进一步扩大这些药物的应用范围。
PART.
03
PD-1抑制剂发展的
全球区域分析
PD-1抑制剂在全球范围内得到了广泛的研究和应用，不同地区的市场发展呈现出各自的特点。
在北美地区，特别是美国，市场成熟度高，研发投入大，FDA已经批准了多个PD-1/PD-L1抑制剂，如纳武利尤单抗（Opdivo）和帕博利珠单抗（Keytruda），用于多种癌症的治疗。美国的医疗保险和私人健康保险体系较为完善，为患者提供了较好的经济支持，这有助于提高这些药物的可及性和市场渗透率。
在欧洲地区，尽管监管严格，但欧洲药品管理局（EMA）一旦批准，这些药物在市场上的应用通常会比较广泛。欧盟各国的医疗保健体系差异较大，但总体上对创新药物的接受度较高，市场潜力大。欧洲的制药公司和研究机构经常与其他国家和地区进行合作，共同推进PD-1/PD-L1抑制剂的研发和临床应用。
亚太地区特别是中国市场，近年来发展迅速。中国政府高度重视生物医药产业的发展，出台了多项支持政策，推动了本土企业的研发和创新。目前，中国已有多个国产PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，如特瑞普利单抗（拓益）和信迪利单抗（达伯舒）。医保政策的支持进一步提高了这些药物的可及性和患者的支付能力，促进了市场的快速增长。
在南美、中东和非洲等新兴市场，虽然这些地区的医疗保健体系相对落后，但随着经济的发展和医疗条件的改善，对高质量医疗的需求逐渐增加。一些国际制药公司已经开始在这些地区进行市场布局，推动PD-1/PD-L1抑制剂的普及和应用。这些地区的政府和企业也在积极寻求与国际合作伙伴的合作，共同推进PD-1/PD-L1抑制剂的研发和临床应用。这些区域的发展趋势共同推动了PD-1/PD-L1抑制剂市场的全球化进程。
PART.
04
PD-1抑制剂
开发市场的关键参与者
百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb, BMS）的主要产品纳武利尤单抗（Opdivo）是全球首个获批的PD-1抑制剂，于2014年在日本首次获批，随后在美国和欧洲相继获批。BMS在肿瘤免疫治疗领域有着深厚的历史积累和技术优势，Opdivo已被批准用于多种癌症的治疗，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌等，其在多种癌症中的疗效和安全性得到了广泛认可。
默沙东的帕博利珠单抗（Keytruda）和罗氏的阿替利珠单抗（Tecentriq）分别是重要的PD-1和PD-L1抑制剂，分别于2014年和2016年在美国首次获批。
默沙东通过大规模的临床试验和市场推广，不断扩大Keytruda的适应症范围，目前已获批用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、胃癌等多种癌症，尤其在非小细胞肺癌中表现出色；
罗氏的Tecentriq已被批准用于非小细胞肺癌、膀胱癌、三阴性乳腺癌等，其在膀胱癌和三阴性乳腺癌中的疗效尤为显著。两家公司都积极探索与多种药物的联合治疗方案，以提高治疗效果和患者生存率。
辉瑞和默克集团联合开发的阿维鲁单抗（Bavencio）于2017年在美国首次获批，主要治疗泌尿上皮癌和梅克尔细胞癌，尤其在泌尿上皮癌维持治疗中表现突出。
中国企业在肿瘤免疫治疗领域也取得了显著进展，君实生物的特瑞普利单抗（Toripalimab）、信达生物的信迪利单抗（Sintilimab）、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）和百济神州的替雷利珠单抗（Tislelizumab）分别于2018年和2019年在中国首次获批。这些药物在多种癌症中表现出显著疗效，特别是在黑色素瘤、鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌和非小细胞肺癌等疾病中，为患者提供了更多的治疗选择。
PART.
05
小 结
PD-1抑制剂市场将继续保持强劲的增长势头。随着更多适应症的获批和联合用药方案的优化，这些药物的治疗范围将进一步扩大。同时，技术创新和新药开发将持续推动市场的进步，提高治疗效果和患者生存率。国际市场的拓展和新兴市场的崛起也将为市场带来新的增长点。此外，精准医疗和个体化治疗的发展将进一步优化PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用，提高治疗的针对性和有效性。
总之，PD-1抑制剂市场前景广阔，有望在未来的肿瘤治疗中发挥更加重要的作用。
参考文献：
1. Lin, X., et al., Regulatory mechanisms of PD-1/PD-L1 in cancers. Mol Cancer, 2024. 23(1): p. 108.
2. Wang, X., et al., Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer. Cancer Cell, 2024. 42(10): p. 1729-1746 e8.
2024-12-15
2024-12-14
2024-12-13
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