研究团队发现，PGD2主要通过Gαi信号通路激活DP2，而吲哚美辛则倾向于通过β-arrestin蛋白信号通路进行激活 (图1A-C)。利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术，团队成功解析了三种DP2-Gi复合物的结构，包括未结合配体的DP2-Gi复合物、结合内源性配体PGD2的复合物，以及结合吲哚美辛的复合物（图1D-F）。这些结构揭示了PGD2与吲哚美辛在DP2上的不同结合模式，为理解受体激活和信号转导提供了关键见解（图1G）。通过结构分析结合功能实验，研究深入探讨了这两种分子独特的受体激活机制，并揭示了吲哚美辛偏向性激活β-逮捕蛋白的分子机制（图1H-J）。
此外，研究还发现了一个新的磷脂结合位点，该位点位于DP2与G蛋白的交互界面。结合质谱分析、G蛋白招募实验、AlphaScreen结合力测定以及分子动力学模拟，研究表明该磷脂类在调节DP2信号转导中发挥了重要作用 (图1K-N)。这一发现不仅丰富了对DP2功能的理解，也为未来的药物开发提供了新的思路。
该团队此前已报道前列腺素F2α（Nature Communications, 2023）和前列环素受体（Science Advances, 2024）的结构药理学机制，当前研究是在前列腺素受体结构药理学领域的又一重要突破。研究团队希望通过进一步探索，推动DP2相关药物的临床应用，为过敏性疾病患者带来新的治疗选择。随着对DP2机制的深入了解，科学家们期待能够设计出更具针对性和安全性的抗过敏性哮喘药物，从而改善患者的生活质量。
本研究中的冷冻电镜数据在上海市高峰电镜中心收集。上海科技大学的徐久银、上海药物研究所的徐有伟副研究员、南京中医药大学的博士生侯丽和上海药物研究所博士生何欣恒为该论文的共同第一作者；上海药物所的徐华强研究员和吴灿荣副研究员为共同通讯作者。上海药物所为本研究的第一完成单位。清华大学瑕瑜教授和临港实验室蒋轶研究员对此研究做出了重要贡献。该工作获得了国家自然科学基金委、科技部、中科院先导专项以及上海市市级科技重大专项等项目的资助。
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