冬风虽冷，医药人的心火不灭！2024年12月13日-14日，由肝病新药联盟和药时代共同举办的2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛在上海成功举行并圆满闭幕。会议齐聚30余位来自产、学、研、投的肝病专家和行业领袖，围绕主题“把握时代机遇，攻克肝病顽疾！”进行了精彩分享！现场座无虚席，气氛热烈非凡！
在两天紧凑而充实的日程中，与会者们不仅聆听了多位顶尖学者和行业先锋带来的前沿报告，还参与了多场深度讨论和互动交流环节。演讲嘉宾结合各自行业经验，就肝病领域的临床诊疗、新药研发现状和前景、动物模型构建、投资市场分析等议题展开了干货满满的分享，并就当下热门靶点GLP-1在肝病领域的应用分享了新颖独到的见解。此外，为促进肝病领域合作交流，本次会议还特别设立了展台，为好产品、硬技术提供展示机会。
随着最后一个议程的结束，本次大会在一片热烈掌声中圆满落下帷幕。与会者纷纷表示受益匪浅，对肝病领域的未来发展充满期待。本次活动是肝病新药联盟举办的第三届年会，也是NASH新药联盟扩容为肝病新药联盟后的首次线下盛会，对联盟和肝病领域都意义非凡。未来，肝病新药联盟将继续携手药时代，为产学研投各界搭建交流合作桥梁，共迎肝病领域的美好明天！
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MASH（代谢相关脂肪性肝炎）与代谢性疾病（如代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病）密切相关，这些疾病的发病率在全球范围内不断增加，造成了巨大的经济和社会负担。面对这一挑战，全球首款MASH创新药迎来获批，但鉴于疾病的复杂性和异质性，MASH市场仍是庞大的蓝海市场。据沙利文统计，截至2024年11月24日，全球已有6款MASH在研药物进入临床III期试验。可以预见的是，随着公众认知提升、政策支持加强以及临床研发进展，预计至2034年，全球MASH市场价值有望达到549亿美元。沙利文深耕全球资本市场及企业咨询服务，通过创新性提出的“全域投资管理”，为企业提供全方位的投融资及其他包括投融资CDD、估值服务、行业白皮书等各类专业咨询服务。中科院上海药物研究所药物靶标结构与功能中心主任，凯思凯迪创始人、董事长药物发现的第一性原理是遵循和强化人体生理学的固有规律。违背这一原则可能导致药物开发失败，如奥贝胆酸因忽视昼夜节律的影响而屡次受挫。凯思凯迪深刻认识到这一点，在设计CS0159时采用了短半衰期化合物，并基于独特的DMPK特性，确保其符合胆汁酸的自然代谢周期。该药物目前正处于治疗原发性硬化性胆管炎（PSC）/原发性胆汁性胆管炎（PBC）的IIa阶段。之后，上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授作为该研究临床PI，为现场嘉宾带来了CS0159在用于PBC治疗40周的最新临床数据，期待后续延展性研究的顺利开展。无创试验方法（Noninvasive test、NITS）在管理MASLD担任多维度角色，涵盖易感性评估、诊断、预后判断、疾病监测、治疗反应评估和替代终点设定。现代医学不应再依赖肝活检作为评估纤维化和炎症的主要手段，研究表明，NITS在预测肝细胞癌失代偿方面的准确度可与肝活检媲美，某些标志物甚至更胜一筹。对于现有的生物标志物，多数指南推荐采用两步法评估肝病严重程度：首先进行FIB-4评分，若结果异常，则进一步检测特异性标志物。然而，现有标志物的阳性预测值仍存在局限，因此新生物标志物的研究至关重要。准确预测慢性乙型肝炎（CHB）患者的肝癌（HCC）风险尤为关键。特别是在低风险糖尿病患者中，HCC风险不容忽视。研究表明，DM不仅增加了肝纤维化、肝硬化及HCC的风险，还影响现有HCC风险评分的表现。因此，在管理CHB合并DM患者时，需特别关注随年龄增长而增加的糖尿病患病率，以及由此带来的多重健康风险。有效的管理策略应包括谨慎选择药物，确保良好的血糖控制，并管理其他代谢危险因素，以降低HCC风险。综合考虑这些因素，可以更有效地预防和管理CHB合并DM患者的相关并发症，提高患者的生活质量和预后。尽管现有的Resmetirom和Semaglutide等药物在抗肝纤维化方面取得了一定成效，但对于晚期代谢相关脂肪性肝炎（MASH）纤维化或肝硬化，这些药物尚未达到最佳的抗纤维化效果。为此，来凯医药致力于通过结合降脂治疗与抗纤维化机制，加速解决NASH晚期纤维化和肝硬化的难题。基于专有的aHSC（活化肝星状细胞）耗尽平台，来凯医药开发了多款抗纤维化候选药物，包括LAE105和LAE106。特别是LAE105，在体外实验中展示了对aHSC的强效杀伤作用，并在肝纤维化模型中证实了其显著的抗纤维化效果。此外，LAE105在非人类灵长类动物（NHP）的毒理学研究中表现出充足的安全余量，为临床应用提供了坚实的基础。来凯医药成立于2016年，专注于为全球肿瘤、代谢疾病及肝纤维化患者提供创新疗法。朴衡博迈是一家专注于新型体外3D培养技术（NAC-organ）的新兴企业，致力于攻克复杂疾病与免疫微环境的建模挑战。公司已成功开发出肝脏、慢性疾病及肿瘤微环境等多种3D模型，并建立了涵盖药物安全性、药效测试及递送系统效率评估的高通量检测平台。利用NAC-Organ技术优势，朴衡博迈构建了全系列慢性肝脏疾病3D模型，包括纤维化和脂肪变，显著缩短了建模周期并提高了检测效率。这些模型不仅保持了药物代谢酶的表达水平，响应药物处理，还适用于药物肝毒性评估和代谢研究。此外，公司提供定制化模型服务，涵盖以慢性肝病为重点的常见慢病模型库，以及以免疫微环境和CAF模型为特色的肿瘤模型库，助力个性化医疗的发展。时安生物的双靶siRNA技术在时安的乙肝功能性治愈管线SA1211中已经得到了验证，很有希望成为第一款进入临床试验阶段的双靶siRNA药物。在减脂增肌领域，双靶siRNA技术又发挥出独特的优势。时安生物在脂肪和肌肉递送技术取得了重要突破，Stork-F递送技术达到和超过了GalNAc在肝脏递送的效率。与双靶siRNA技术结合，在减肥增肌领域布局了多个管线。靶向ALK7的siRNA实现了高效率高选择性的脂肪递送，有望成为国内首个进入临床的脂肪靶向siRNA药物。双靶siRNA同时实现了ACTRIIA和ACTRIIB mRNA在肌肉和脂肪组织的抑制。INHEBE siRNA也展现了对于起肝脏mRNA的高效抑制。时安生物布局的3个减脂增肌靶点（ALK7、ACTRII/IIB、INHBE）很有特色，值得期待。
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郭劲松博士「药时代创始人、肝病新药联盟联合主席兼秘书长」徐华强教授「 中科院上海药物研究所药物靶标结构与功能中心主任，凯思凯迪创始人、董事长」在圆桌讨论环节，主持人郭劲松博士紧扣会议主题“新技术、新实体、新模式，能否带来新突破？”围绕四个“新”展开了深入探讨，并邀请四位嘉宾分享各自领域的新见解。
徐华强教授强调了中国医药行业本土创新的重要性。他指出，在全球医药研发竞争日益激烈的背景下，中国需要更多原创性的创新药物，尤其是在探索新靶点与新适应症方面。
杨志伟博士则将目光投向了MASH和乙肝功能性治愈这两个领域。他提到，近年来业内研发者对这两种疾病的研究取得了新突破，特别是在理解疾病机制和开发新型治疗策略方面。
宋光启博士关注的是新技术的快速迭代。他认为，快速发展的生物技术和信息技术为医药行业带来了前所未有的机遇，但同时也提出了更高的要求。宋博士提倡建立更加紧密的合作关系，促进跨学科、跨国界的新合作。
张敏华博士从更宏观的角度出发，探讨了如何通过创新创造新价值。她认为，医药行业的终极目标是改善人类健康，因此任何技术创新都应以患者为中心，致力于提升治疗效果和生活质量。
吉林大学第一医院原副院长，肝胆胰内科教授、前任肝病新药联盟副主席NAFLD的全球患病率约为25%，NASH 的全球患病率约为 5%。NAFLD和NASH在欧洲和美国是比较严重的问题，被认为是欧美HCC增长最快的原因。据悉，美国NAFLD/NASH相关HCC的发病率估计在2015年到2030年间增加了137% 。在过去的时间里，FDA就此疾病领域的新药审评也起草了相应的指南草案，并就疾病的替代标志物和无创生物标志物作出了规定。这些因素正在同时推进这个领域的发展。不过目前NASH新药的临床试验开展中仍面临不少问题，比如：1）标准组织学评估的局限性；2）安慰剂反应的缺点；3）影像终点的局限性；4）临床试验的时长；5）共病治疗的影响等。众生睿创联合创始人/董事/总裁、前任肝病新药联盟副主席肥胖是一种发生率高、严重影响健康的慢性进展性疾病。目前风靡全球的司美格鲁肽和替尔泊肽凭借优异的减重数据正在全球范围内陆续获批上市，这填补了赛道空白，对行业具有颠覆意义。但这种周制剂减肥产品的患者依从性仍有改善空间，比如降低给药频率，做成口服给药剂型等。此外，多靶点药物是减肥药研发中的另一趋势。GLP-1多靶点将逐步替代单靶点的巨大市场，而GLP-1/GIP则是首个被验证的有效多靶点，靶向GLP-1/GCG的玛仕度肽也已经等候在获批的门槛外了。RAY1225是我们目前正在研的一款两周一次给药超长效GLP-1/GIP双靶激动剂，目前正处于临床II期阶段。总得来说，肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝炎等代谢性疾病已对全球公共健康构成巨大挑战，迫切需要更多更好的治疗方法。并且要注意，减肥不一定是减得越快越好，也不一定是减得越多越好，安全性、耐受性一定是最大差异化！不过目前减肥药赛道已是一片红海，警钟长鸣，入局需谨慎。激活素（Activin）于1986年首次被识别为一种能够刺激垂体促卵泡生成素（FSH）分泌的激素，属于转化生长因子-β（TGF-β）超家族，主要形式为Activin A。激活素信号通路是通过结合特定的受体，即激活素受体类型I和II（ALK4/7和ActRII），来启动的。激活素家族在真皮、肌肉、骨骼等其他中胚层组织发育中起着关键作用。目前，ActRII信号通路的过度激活也已经被发现于肌肉萎缩、恶性肿瘤等疾病中。从全球ActRII靶点的竞争格局来看，大多数在研药物主要针对血液病、肺动脉高压和癌症等适应症。在这一领域中，针对肥胖适应症并已进入临床研究阶段的ActRII抗体药物相对稀缺，目前仅有Bimagrumab和LAE102两款药物。其中，在 DOI 小鼠模型中，LAE102 与semaglutide联用显示出协同效应，能够减少脂肪质量，同时显著降低了司美鲁肽引起的瘦体重（即去脂体重）损失。这种组合疗法的潜力在于它不仅有助于更有效地减少体脂，还能保护肌肉等瘦组织的质量，这对于寻求改善身体成分和代谢健康的患者来说是非常有益的。药明康德生物学业务平台执行主任，体内药理学部代谢和免疫药理学平台负责人两款减肥药在全球的爆火程度不再作赘述。尤其是在美国，两款大热的减肥药几乎已经家喻户晓。据悉，超过40%的美国人口受肥胖影响，且每5个死亡的成年人口中就有1人的死亡与肥胖相关。另外，有数据显示，肥胖患者中MASH的患病率为30%。而在2型糖尿病患者中，MASH的患病率介于30%到超过50%之间。谈到减肥药，现在我们正在思考的一个问题是，如何在减重的同时尽可能的保留肌肉。目前，全球已有不少增肌减脂药物处于不同临床阶段，这些药物主要以主要靶向INHBE (Activin E)、ALK7、ActRII及Apelin。其中，包括Eli Lily/Versanis研发的Bimagrumab、LAEKNA的LAE102、Keros Therapeutics的KER-050和KER-012以及BioAge Labs的Azelaprag均已进入临床阶段。此外，我们在一些研究中也看到了司美格鲁肽联合脑穿透性的NLRP3抑制剂、CB1R靶点在肥胖和MASH中的治疗潜力。目前药明康德已经针对肥胖症、MASH及纤维化新药的研发开发出全流程平台，期待与各位业内同仁合作！从奥贝胆酸被拒和首款MASH新药获批，深度
理解FDA，加速中国新药出海进程
2016年，FDA以碱性磷酸酶（ALP）为替代终点加速批准奥贝胆酸上市，用于原发性胆汁性胆管炎（PBC）的二线治疗。当时虽然作出了批准这款药上市的决定，但其实FDA对这款产品的安全性存在不少质疑。一年后，因为在药物的使用中出现了严重肝损伤和死亡风险事件，FDA因此发布警告文件，开启调查。最终在2018年FDA第一次修改了这款药的说明书，强调了在肝硬化患者中每日给药的肝功能失代偿风险，并重申了对肝硬化患者推荐的较低剂量。事实上，自奥贝胆酸上市后，争议一直未曾停歇。后来这款药又于2021年第二次修订说明书。就在今年，EMA也发布公告，指出这款药的确证性研究结果不足以支持其上市，产品需要撤市。FDA方面虽尚未作出撤市决定，但已经于今年11月份拒绝将有条件批准转正为完全批准。王博士在对奥贝胆酸PBC适应症的上市到撤市的故事进行简单的介绍后，又再次从一位前FDA工作人员的角度讲述了这款药在MASH适应症上的坎坷经历。并指出今年全球首款MASH新药重磅获批上市，临床空白得以填补。而展望未来，一众GLP-1单靶点/多靶点药物可能将为MASH领域带来更多可能，值得期待！![]()
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