本文要点
原发性干燥综合征(pSS)是一种复杂的自身免疫性疾病，主要影响唾液腺和泪腺，导致口干和眼干等症状，同时还可能伴有全身多系统受累。近年来，随着对pSS病理生理学的深入了解，治疗方法也取得了一些进展。本文将介绍pSS治疗的最新进展，包括靶向干扰素信号通路、B细胞、T细胞和其他细胞因子的药物。
靶向干扰素信号通路
RSLV-132
RSLV-132是一种RNase-Fc融合蛋白，可降解循环RNA，从而减少炎症信号的传递。
在治疗pSS的II期试验中，RSLV-132治疗组患者的欧洲抗风湿病联盟(EULAR)干燥综合征患者报告指数(ESSPRI)评分和其他患者报告的结果(如慢性疾病治疗疲劳量表)较安慰剂组有显著改善，同时伴有干扰素诱导基因的上调。这一结果表明，RSLV-132可能通过调节干扰素信号通路改善pSS患者症状。
羟氯喹
羟氯喹可破坏Toll样受体连接，从而减少炎症信号的传递。
在治疗pSS的试验中，羟氯喹单药治疗或与其他改善病情抗风湿药(DMARDs)联合治疗均未显著改善患者的症状。
其他药物
MHV370：一种TLR7/8拮抗剂，II期试验已终止。
daxdilimab：一种抗ILT7单抗，可通过调节浆细胞样树突状细胞(pDC)激活减少干扰素的产生，I期临床试验已完成，但结果尚未报道。
BX795：一种TBK1抑制剂，可通过抑制TBK1减少干扰素的产生，在体外研究中显示出对pSS患者外周血单个核细胞(PBMCs)中干扰素刺激基因的抑制作用。
anifrolumab：一种抗IFNAR2单抗，可通过阻断I型干扰素受体减少干扰素的信号传递，其II期试验正在进行。
JAK抑制剂：包括filgotinib、托法替布、巴瑞替尼等，可通过抑制JAK-STAT信号通路减少干扰素的产生。在pSS的相关试验中，filgotinib在部分患者中显示出对疾病活动指数(ESSDAI)的改善趋势，托法替布和巴瑞替尼的试验正在进行。
靶向B细胞
B细胞耗竭
利妥昔单抗
贝利尤单抗和利妥昔单抗联合
奥妥珠单抗
CAR-T细胞疗法
靶向B细胞表面标志物
epratuzumab
ianalumab
tibulizumab
泰它西普
靶向B细胞信号传导
FcRn拮抗剂——nipocalimab和艾加莫德α
靶向T细胞和/或B细胞共刺激
阿巴西普
阿巴西普是一种CTLA4-Fc融合蛋白，可通过阻断CD28和CD80或CD86之间的相互作用抑制T细胞的共刺激，从而减少免疫反应。
在一些试验中，阿巴西普未达到主要终点，但在开放标签扩展阶段显示出对临床、患者报告、干眼和实验室结果的改善。
lulizumab
lulizumab是一种选择性CD28抑制剂，可通过阻断CD28分子抑制T细胞的共刺激。其治疗pSS的II期试验因患者招募不足而终止。
其他分子
iscalimab、ravagalimab和dazodalibep可通过阻断CD40-CD40L相互作用抑制T细胞的共刺激信号通路。其中，ravagalimab治疗pSS的的IIa期试验撤销，iscalimab和dazodalibep已完成pSS相关II期试验且结果为阳性。iscalimab可显著改善ESSDAI评分，dazodalibep显示出对ESSDAI评分和症状负担的改善。
靶向抗原呈递——cathepsin S抑制剂
cathepsin S是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，可能参与抗原蛋白的加工和呈递，抑制cathepsin S可减少自身抗原的呈递，从而减轻免疫反应。
在治疗pSS的试验中，cathepsin S抑制剂未达到主要终点。
靶向T细胞
低剂量IL-2
在治疗pSS的试验中，低剂量IL-2可改善ESSDAI评分。
抗IL-7受体单抗
抗IL-7受体单抗可通过阻断IL-7/IL-7受体轴抑制T细胞的发育和功能，相关试验显示未能改善ESSDAI评分。
抗IL-12/IL-23抗体(乌司奴单抗)
乌司奴单抗可通过阻断IL-12和IL-23信号通路减少炎症反应，治疗pSS的试验正在进行。
抗B和T淋巴细胞衰减因子(venanprubart)
venanprubart可通过抑制B细胞、T细胞的活化和增殖减轻免疫反应，治疗pSS的II期试验正在进行。
靶向其他细胞因子
托珠单抗
托珠单抗是一种抗IL-6受体单抗，可通过阻断IL-6受体信号通路减少炎症反应。
在治疗pSS的试验中，托珠单抗未改善ESSDAI评分。
阿那白滞素
阿那白滞素是一种IL-1受体拮抗剂，可通过阻断IL-1受体信号通路减少炎症反应。
在治疗pSS的试验中，阿那白滞素未改善疲劳症状。
英夫利西单抗和依那西普
英夫利西单抗是一种抗TNF单抗，依那西普是一种TNF受体-Fc融合蛋白，均可通过阻断TNF信号通路减少炎症反应。
在治疗pSS的试验中，英夫利西单抗和依那西普均未达到主要终点。
首先，大多数试验仅包括特定患者群体，结果不能推广到大多数患者； 其次，目前的治疗方法对主观症状(如疲劳、干燥和疼痛)的改善效果不佳； 此外，对于病情最严重的患者，新型疗法在控制疾病进展方面的有效性尚未确定。
引用文献：Baldini C, Fulvio G, La Rocca G, Ferro F. Update on the pathophysiology and treatment of primary Sjögren syndrome. Nat Rev Rheumatol. 2024;20(8):473-491. doi:10.1038/s41584-024-01135-3
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