容量超负荷状态下的利尿剂：核心课程2022

摘要

容量超负荷定义为随着细胞外液容量的增加而导致的体内钠和水总量过多，是充血性心力衰竭、终末期肝病、慢性肾病和肾病综合征等常见疾病的特征。利尿剂是容量超负荷治疗的基石，包括几类药物，其作用机制、药代动力学、适应症和不良反应是肾病学的基本原则。袢利尿剂通常是容量过负荷管理的一线治疗用药，在利尿剂抵抗和电解质或酸碱紊乱的情况下需要其他类别的药物。另外，临床试验强调了某些容量超负荷状态的改善结果，例如充血性心力衰竭患者应用袢利尿剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。利尿剂抵抗是一种常见的、多因素的临床现象，需要创造性的、基于生理的解决方案。在本期AJKD肾病核心课程中，我们将讨论容量超负荷状态下利尿剂的药理和治疗作用以及克服利尿剂抵抗的策略。

介绍

病例 1：一名56岁男性因呼吸困难加重伴体重增加8公斤入院，被诊断为急性失代偿性心力衰竭 (ADHF)。他有高血压、2 型糖尿病、冠状动脉疾病、慢性肾脏病 (CKD) 肾小球滤过率 (GFR) 3b 类和蛋白尿2类 (G3bA2) 以及射血分数为30%的缺血性心肌病病史。他规律用药，包括氯沙坦、呋塞米（40 mg，每天两次）、阿托伐他汀和胰岛素。查体：血压 (BP) 为 162/92 mm Hg，心率为104次/分钟。体格检查显示S3奔马律、双肺湿啰音和凹陷性水肿。入院化验检查结果包括：血钠132 mmol/L，血钾 5.2 mmol/L，血尿素氮 63 mg/dL，血清肌酐（Scr） 2.1 mg/dL（基线， 1.4 mg/dL）。

问题 1：以下哪一项是最佳的进一步处理？

a) 静脉输注速尿

b) 美托拉宗

c) 达格列净

d) 间断性血液超滤治疗

e) 停用氯沙坦

有关该问题的答案，请参阅以下文本。

容量超负荷定义为随着细胞外液容量的增加而导致体内钠和水总量过多。容量超负荷是几种常见疾病包括充血性心力衰竭（CHF）、肝硬化或终末期肝病（ESLD）、CKD（包括肾衰竭）和肾病综合征的特征表现。这些疾病的具体病理生理学各不相同，但大多数患者都有一种或多种明显的症状，如高血压、外周水肿、肺淤血和腹水。美国医疗保健研究机构估计，2017 年美国因CHF等原因容量超负荷的州住院人数为110万人，费用为136亿美元，而因肾脏和肝脏疾病住院费用合计为97亿美元。

利尿剂是治疗容量超负荷的基石。它分为几类，它们的作用机制、药代动力学和临床应用构成了肾脏病学的基本原理。利尿剂抵抗是由许多因素引起的常见临床问题(专栏 1)。病例 1 中的患者出现与口服呋塞米耐药相关的ADHF，最好的下一步治疗是将呋塞米从口服改为静脉注射，从而绕过胃肠道(GI)的缓慢吸收。此外，大多数现代指南建议使用家庭剂量的2-2.5倍(此处是80-100毫克静脉注射)。或者，呋塞米可以改为同等剂量的布美他尼或托拉塞米。一些小型研究表明，使用托拉塞米缓解症状的中间结果更好，但大型研究关于袢利尿剂的选择是否会影响包括死亡率在内的长期结果仍存在分歧。美托拉宗可以阻断远端小管钠的吸收，可与呋塞米联合使用，但不能替代呋塞米。达格列净可改善CHF的预后，但不能替代静脉注射袢利尿剂以迅速缓解液体超负荷。超滤去除液体的效果与速尿一样有效，但可能更容易发生一些不良事件。如果急性肾损伤(AKI)或高钾血症恶化，停用氯沙坦可能是必要的，但这些情况通常仅通过利尿就能改善。因此，问题1的正确答案是(a) 。

在AJKD肾脏病学核心课程的这一部分中，我们讨论了容量超负荷状态下利尿剂的药理学和治疗用途，还回顾了克服利尿剂抵抗的策略。

药代动力学

病例1，继续：静脉注射呋塞米40 mg后改为静脉滴注5 mg/h，尿量增加至2.4L/d，2天后患者呼吸困难及周围水肿均有改善，血压降至146/84 mm Hg。Scr也从2.1 mg/dL下降到1.7 mg/dL。为患者出院做准备，住院医师将药物从静脉注射转换为口服剂量，并安排在1周内进行随访。

问题 2：以下哪项是最适合出院的利尿剂方案？

a)  呋塞米 120 mg 每日两次和美托拉宗 10 毫克/天

b)  呋塞米 80 mg 每日两次

c)  呋塞米 160 毫克/天

d)  布美他尼 4 mg 每日两次

e)  布美他尼4 毫克/天

有关该问题的答案，请参阅以下文本。

药代动力学描述了药物如何被人体吸收、分布、代谢和消除。例如，呋塞米在胃和十二指肠中的吸收相似，但胃吸收缓慢且包括首过代谢。与布美他尼和托拉塞米等其他袢利尿剂（>80%）相比，这种作用可能是呋塞米生物利用度较低（50%-60%）的原因。这种生物利用度的差异对静脉给药过渡到口服给药有一定影响：一般来说，进行这种改变时，呋塞米的剂量应该加倍，而布美他尼和托拉塞米的剂量应该保持不变，尽管这些规则只是近似值。最终，有效剂量取决于尿量的反应。胃肠道水肿会降低呋塞米吸收的速度，但不会降低吸收的总量。然而，这种缓慢的吸收可能会阻止口服呋塞米达到其血药浓度的阈值(图1A)。最后，袢利尿剂的剂量反应曲线是 S 型和对数曲线，因此对于算法剂量或经验剂量没有反应的患者可能需要指数剂量增加（图 1B）。相反，产生高于上限的血浆浓度的剂量可能会增加对机体的毒性而不增加反应。

大多数利尿剂一旦被吸收，就会与血清蛋白结合进行分配，然后通过肝脏和肾脏进行代谢和消除。低白蛋白血症和肾血流受损（如 AKI 和 CKD）会减少利尿剂的输送，因此有人提出白蛋白和袢利尿剂联合输注以改善药物反应，这项实践对病情危重的成人患者并无益处。呋塞米完全由肾脏代谢，而托拉塞米主要由肝脏代谢。氨苯蝶啶是一种需要肝脏活化为羟基氨苯蝶啶的前体药物，因此对ESLD的疗效相对较差。利尿药代谢途径和排泄途径可能是肾脏或肝病患者的重要考虑因素(表1)。

在肾功能、心脏或肝功能受损的情况下，即使药物作用可能持续6-8小时，但袢利尿剂的血药浓度峰值出现在0.5-2小时内。除托拉塞米外，大多数袢利尿剂的消除半衰期较短(T1/2)，这意味着它们通常每天至少服用两次。尽管T1/2很短，但每天服用两次以上通常是没有必要的，因为睡眠期间钠摄入量为零。相反，如果每天只开一次袢利尿剂，肾脏在许多小时内没有利尿剂作用，在大多数情况下会导致大量的钠重吸收。相反，噻嗪类和远端利尿剂的T1/2值更长，可以每天给药。美国食品药品监督管理局(FDA)批准了一种新型的托拉塞米缓释制剂，用于治疗心脏和肾功能衰竭引起的水肿。

在病例1中，患者最初给予呋塞米负荷剂量80mgIV以迅速达到治疗血药浓度，然后维持剂量5mg/h(120mg/d)IV以维持稳定状态，这一管理策略有效地实现了预期目标。此剂量相当于240 mg/d口服，应按120 mg给予，每日两次，以避免利尿后钠重吸收。然而，由于该患者的ADHF和AKI体征和症状消失，不再需要2.4L/d排尿，低剂量口服速尿，如80mg每日两次，可能是合适的计量。呋塞米120 mg，每日2次，配合美托拉宗10 mg/d，会进一步增加利尿，并可引起低血容量和/或低钾血症的出现。同样，布美他尼4mg口服，每日2次，相当于速尿160mgIV，每日2次或320mg口服，每日2次，也会有低血容量的风险。除非能严格限制钠的摄入，否则呋塞米和布美他尼都不应该每天给药一次。问题2的正确答案是(b)。

利尿剂的类别

病例2：一名63岁妇女因缺血性心肌病(射血分数22%)引起的CHF和2型糖尿病引起的CKD G3bA2而就诊。她曾多次因高钾血症、AKI和ADHF而住院，在多次尝试维持2.5-5 mg/d的剂量后停用赖诺普利。她目前每天服用呋塞米40毫克，每天两次，现在浮肿较前稍重，但没有呼吸困难。血压146/86 mmHg，心率68次/分钟，呼吸频率14次/分钟。体格检查显示肺野清晰，凹陷性水肿(2+)。血钾为5.6mmol/L，总二氧化碳为40mmol/L，Scr为1.5 mg/dL(基线)。动脉血气显示pH值为7.49，二氧化碳分压为55 mm Hg，氧分压为90 mm Hg，碳酸氢盐水平为41mmol/L。

问题 3：以下哪一项是最佳的进一步处理？

a)    将速尿增至80毫克，每天两次

b)   氯噻酮12.5毫克/天

c)    螺内酯25毫克/天

d)   乙酰唑胺250毫克/天

e)    环硅酸锆钠 10 克/天

有关该问题的答案，请参阅以下文本。

磺酰胺类

磺酰胺类药物以a–SO2NH2基团为特征，包括袢利尿剂、苯并噻嗪或噻嗪类利尿剂(噻嗪类)和碳酸酐酶(CA)抑制剂(CAIs)。由于这些药物是91%-99%白蛋白结合的阴离子，它们首先被近端小管细胞通过有机阴离子转运体(OATs)摄取，然后通过多药耐药相关蛋白4 (MRP4)分泌到尿液中。虽然磺酰胺类利尿剂是按其主要作用部位分类的(图2)，但有几种药物作用于多个部位，导致不同类别之间的重叠。例如，噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪(HCTZ)和美托拉宗不仅阻断远端钠/氯协同转运体(NCC)，而且还阻断近端小管钠/氢交换器或CA，因此也可称为弱CAIs。

磺酰胺类利尿剂通常在磺酰胺过敏患者中避免使用，但这种做法可能是不必要的，因为大多数报告称磺酰胺类过敏的患者都可以耐受此类药物。对这些药物的过敏反应似乎是全身性超敏反应，而不是对磺酰胺类的特异性交叉反应。磺酰胺类抗菌药物含有芳香胺，可被肝氧化为羟胺，这可能会引起易感患者的过敏反应，而磺酰胺类利尿剂不含这种芳香胺，且代谢方式不同。

袢利尿剂

袢利尿剂拮抗肾脏髓袢升支粗段的钠/钾/氯离子协同转运体(NKCC2)。这类药物包括磺酰胺类药物呋塞米、布美他尼和托拉塞米以及非磺酰胺类药物依他尼酸。袢利尿剂还通过致密斑阻止氯化钠的重吸收，扰乱肾小管小球反馈并维持GFR。阻断氯化钠进入致密斑细胞也会导致肾素从肾小球旁器官释放，并随后激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)。由于髓袢升支粗段会重新吸20%-25%的滤过钠，所以这些药物是目前最强的利尿剂之一。

袢利尿剂会引起一些副作用。低血压是由利尿引起的，更直接的是由血管钠/钾/氯离子协同转运体(NKCC1)抑制引起的血管舒张引起的。低钾血症和代谢性碱中毒是由于向远端肾单位的钠供应增加和RAS的激活所致(表2)。通过阻断钾循环(通过NKCC2进入细胞，并通过肾外髓质钾通道回到管腔)，袢利尿剂降低了髓袢升支粗段的管腔正电压梯度，从而抑制了细胞旁钙和镁的重吸收(图3）。袢利尿剂可引起高尿酸血症，可能是通过竞争性地抑制近端小管中OAT、MRP4或磷酸转运蛋白4的尿酸排泄。重要的是，NKCC2拮抗剂使肾髓质失去了维持高渗性所需的一半渗透压，防止了水的重吸收，偶尔还会导致高钠血症。耳毒性是袢利尿剂的罕见并发症，包括可逆性缺血和耳蜗动作电位紊乱，以及不可逆转的毛细胞丢失，尤其是在大剂量(例如，速尿≥25 毫克/分钟静脉注射)与氨基糖苷类药物一起给予时。

噻嗪类利尿剂

噻嗪类药物阻断远曲小管NCC(DCT)。这类利尿剂包括苯并噻二嗪衍生物HCTZ和氯噻嗪，以及噻嗪类利尿剂氯噻酮、美托拉宗和依达帕胺。由于DCT通常只重新吸收过滤后的5%-10%的钠，所有噻嗪类药物本身是相对较弱的利尿剂。噻嗪类药物显著降低血压，这是由尿钠排泄和血管舒张引起的。与袢利尿剂类似，噻嗪类药物可引起低钾血症、高尿酸血症和代谢性碱中毒，但低钾血症在噻嗪类药物中更为常见。噻嗪类药物抑制远端肾单位的“钾开关”，该开关在肾脏的钾重吸收中起重要作用。噻嗪类药物还可通过利尿增加近端肾小管的钙重吸收和增加钠/钙交换和腔内钙内流引起的DCT的钙重吸收(图4)。

相反，噻嗪类药物可能是通过阻断腔内镁通道和基底外侧腺苷三磷酸酶钠/钾泵来降低了DCT中镁的重吸收。这些药物引起的低钠血症被归因于钠的消耗和抗利尿激素的释放。最后，噻嗪类药物引起的高血糖可能是由于低血钾抑制胰岛素释放所致。

CAIs（碳酸酐酶抑制剂）

CAs（碳酸酐酶）在生物界和许多组织中广泛表达，因此CAIs在治疗液体超负荷以外的的疾病（如癫痫、青光眼、高原病、肥胖和癌症）方面也很有用。在肾脏中，95%的CA是细胞内CA-II，5%是膜结合的CA-IV，这两种异构体都在近端小管细胞和α嵌入细胞中表达。最著名的CAI是磺胺乙酰唑胺，但CAIs可能来自其他药物类别（如酚类、多胺类、噻嗪类和香豆素类），并包括抗惊厥药物（如托吡酯、拉考沙胺、唑尼沙胺）。远端的钠重吸收减弱了近端的钠消耗，因此其利尿效力有限(图5)。

与其他磺酰胺类药物一样，CAIS可能通过增加钠的排泄而导致低血容量和低钾血症。在总滤过性负荷中，60%-70%的钙和10%-25%的镁被近端小管重新吸收，因此CAIs也可能导致低钙或低镁血症。然而，CAIS的特性是碳酸氢盐排泄，导致尿碱化和代谢性酸中毒。在接受CAIS治疗的患者中，高钙尿和碱性尿以及细胞内酸中毒引起的低尿酸导致磷酸钙结石的形成。

保钾利尿剂

保钾利尿剂包括两类药物，上皮细胞钠通道（ENaC）阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）。ENaC阻滞剂，阿米洛利和氨苯蝶啶，阻止钠进入主细胞，产生微弱的利尿作用。重要的是，抑制ENaC会破坏集合管中正常的管腔负电位，抑制了钾和氢离子的分泌，促进了钙和镁的吸收。

MRAs按盐皮质激素受体选择性递增的顺序包括螺内酯、依普利酮和非奈利酮。非奈利酮是第一种新的非甾体类MRAs。与大多数其他利尿剂不同，这些类固醇激素抑制剂通过基底外侧扩散而不是管腔分泌到达其作用部位。与ENaC阻滞剂一样，MRA作用于主细胞，阻断醛固酮刺激的ENaC、ROMK和Na+/K+-ATP酶活性。同样，这些药物也是弱利尿剂，且会引起钾、镁和氢离子潴留，尽管钙离子不受影响。螺内酯的抗雄激素副作用最大，包括男性乳腺增生症、痛经和阳痿。MRA在控制高血压、CHF和CKD方面很有用的部分原因是通过减少炎症和纤维化。非奈利酮最近被FDA批准用于降低糖尿病肾病患者CKD进展和心血管事件的风险。

病例2中的患者需要持续利尿，但已出现高钾血症和代谢性碱中毒。增加速尿剂量或开氯噻酮会加重代谢性碱中毒，而螺内酯会加重高钾血症。使用环硅酸锆钠，一种钠含量高的钾粘合剂，会降低血清钾水平，但可能会加剧容量过负荷。使用乙酰唑胺会增加钠、钾和碳酸氢盐的排泄，分别改善高血容量、高钾血症和代谢性碱中毒。因此，问题3的答案是(d)。

钠/葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂

钠/葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂可减少近端肾小管对钠和葡萄糖的重吸收。SGLT2抑制剂最初是作为降糖药开发的，它具有多种生理益处，比如减少炎症和轻度利尿效果。与血管紧张素转换酶抑制剂等导致GFR功能性降低的其他药物类似，SGLT2抑制剂通过恢复肾小管-肾小球反馈来急性降低GFR，但长期使用可能通过减轻肾小球高血压来保持肾功能。SGLT2抑制剂可改善临床结果，如减缓糖尿病和非糖尿病CKD的进展，降低AKI、 CHF住院和心血管死亡率的风险。改善的心力衰竭结果似乎不太可能仅仅归因于利尿，但SGLT2抑制剂可能有助于缓解水肿；另外，SGLT2抑制剂可能通过适应性细胞重编程来模拟禁食生理，从而带来益处。虽然关于这些药物的使用指南仍在不断发展，但在给糖尿病患者开SGLT2抑制剂时，减少其他利尿剂的剂量是合理的。SGTL2抑制剂的其他副作用包括尿潴留、生殖器和泌尿道感染、糖尿病酮症酸中毒。

抗利尿激素受体拮抗剂

虽然利尿剂是传统的利钠药物，但抗利尿激素受体拮抗剂(VRAs)是利水剂，增加游离水排泄。这些药物，如托伐普坦和康尼伐普坦，是集合管中的加压素V2受体的反向激动剂。VRAs被设计用于治疗与抗利尿激素分泌异常综合征、ESLD和CHF相关的低钠血症。在充血性心力衰竭患者中，托伐普坦可显著升高血钠，降低体重，但不能改善心力衰竭的长期发病率或死亡率。在一项对ESLD患者的试验中，托伐普坦导致胃肠道出血风险没有显著增加，康尼伐普坦还阻断了内脏V1受体，理论上会加重静脉曲张的扩张和出血。最后，在TEMPO(治疗常染色体显性遗传性多囊肾病的有效性和安全性及其结果)3：4试验中，1445名早期肾病患者随机接受托伐普坦组与安慰剂组相比，肝脏转氨酶水平升高的风险增加(分别为0.9%和0.4%)。由于这些原因，FDA将VRA治疗低钠血症的时间限制在30天内，并建议不要在ESLD中使用它们。VRA介导的游离水排泄会导致多尿、口渴和最终的高钠血症，以及因尿量增多导致的低钾血症。VRA在容量超负荷患者中的作用有待进一步研究。

渗透性利尿剂

渗透性利尿剂与其他利尿剂的不同之处在于它们不作用于特定的转运体或受体。这些药物，如甘露醇和尿素，在肾小球自由滤过，并留在肾小管管腔中，逆转通常的3-5 mOsm/kg H2O管腔与间质渗透压差。水和电解质的等渗吸收在肾单位中受到抑制，如近端小管和髓袢降支细段，破坏逆流交换和髓质浓度梯度。此外，膜非渗透性药物(即有效分子)进入血流后会引起细胞脱水和血管内容积扩张，并伴有电解质改变(低钠血症、高钾血症)，当利尿发生时(高钠血症、低钾血症)这种改变可能会逆转。在快速输注甘露醇的情况下，最初的容量扩张可能严重到引起肺水肿。由于渗透性利尿剂对容量状态的这些时变性影响，它不用于控制容量过负荷，但有助于降低脑水肿（甘露醇）时的颅内压，增加低钠血症（尿素）时的游离水排泄。

容量超负荷管理与利尿剂抵抗

心力衰竭

正如在病例1和病例2中所回顾的，袢利尿剂是缓解CHF容量过负荷的主要治疗药物。在ADHF入院时，袢利尿剂通常以更高的剂量静脉注射，例如根据急性失代偿性心力衰竭的心肾抢救研究(CARRESS-HF表3)的算法。这项试验包括ADHF和AKI患者，目标尿量为3-5L/d。利尿剂优化策略评估(DOSE)试验证实，接受更多呋塞米(2.5倍家庭剂量)的患者与接受家庭剂量静脉给予的患者相比，体重减轻和呼吸困难缓解的更多，每天两次给药以及持续输液效果一样。尽管有后者的发现，但一些临床医生更喜欢持续输液而不是每天两次给药，特别是当患者临床不稳定而可能需要频繁改变剂量时。有趣的是，ADHF导致的自发性Scr增加与死亡率增加和更频繁的住院再入院有关，而成功利尿导致的医源性Scr增加与死亡率降低有关。

对利尿的抵抗可能来自于专栏1中的任何一个原因。当肾脏最初强劲的利钠反应随着细胞外液量的减少而减弱时，就会发生制动现象。这一现象归因于CHF激活RAS和细胞外液量的消耗，同时刺激钠在整个肾单位的重吸收，随着远端小管肥大或重构，其中，长期阻断Henlec环中的NKCC2导致DCT中NCC上调。因此，可在最大剂量的环状利尿剂(即呋塞米160-320 mg/d静脉注射)中加入噻嗪以增加尿量。所有噻嗪类药物似乎都同样有效，它们长时间的t1/2使得与袢利尿剂联合用药的时间安排变得不必要(即提前30分钟)。

如前所述，在非降糖治疗的基础上，达帕格列酮和螺内酯或依普利酮联合治疗可改善收缩期心衰患者的发病率和死亡率。同样，VRAs和CAIs分别是难治性低钠血症和代谢性碱中毒患者的合理补充，但它们的长期益处尚未得到证实。具体地说，托伐普坦已经在许多CHF患者的随机对照试验中进行了研究，尽管结果不是决定性的，但对两项最大试验的事后分析表明，血清钠水平小于130 mmol/L的患者的预后有所改善.受体拮抗剂目前作为一线利尿剂的辅助剂正在接受研究。虽然需要更多的数据，但与静脉注射速尿相比，超滤已经与更频繁的不良事件有关。据报道，与单用速尿相比，高渗盐水加速尿可改善利尿、住院时间、肾功能和死亡率，但该方法尚未在严格的临床试验中得到验证。

终末期肝病

病例3:一名57岁的男性ESLD患者因腹水伴呼吸困难加重入院。既往有丙型肝炎、食管静脉曲张和CKD G3bA1的病史。日常用药包括呋塞米、螺内酯和普萘洛尔。血压102/58 mmhg，心率90次/分钟。体格检查显示腹膨隆，腹肌紧张，双侧叩诊浊音。两肺呼吸音清，无水肿。入院化验包括血清钠水平130 mmol/L，血清尿素氮水平41 mg/dL, Scr为1.7 mg/dL，尿钠水平<10 mmol/L。

问题4：以下哪一个是管理中的下一个最佳步骤？

a)白蛋白

b)考尼伐坦

c)静脉注射速尿

d)氢氯噻嗪

e)穿刺引流术

有关该问题的答案，请参见下面的文本。

指南建议根据严重程度治疗腹水，首先尽量减少持续性肝损伤，并将钠摄入量限制在2 g/d以内。MRAs被认为是ESLD中最有效的利尿剂之一，可能是由于(1)MRAs减少了胆汁酸和游离脂肪酸介导的对有机阴离子(即磺胺)转运的抑制，(2)拮抗RAS活性的增加。袢利尿剂通常与MRAs联合使用从而提高疗效。建议初始剂量为螺内酯50-200mg/d，呋塞米40-160mg/d，每3-4天滴定用药剂量，水肿患者净脱水目标为1L/d，无水肿患者为0.5 L/d。标准的初始方案是呋塞米40mg和螺内酯100mg，逐步滴定在相同的比例。无水肿的患者大剂量使用利尿剂有血管内容量不足和AKI的风险，因为只有0.4 L/d的腹水可能进入体循环。难治性腹水患者(每日膳食钠摄入量<2g/d和最大耐受剂量的利尿剂时，每周体重减轻＜1.5kg)需要穿刺引流术、经颈静脉肝内门体分流术或肝移植。

病例3中患者在服用口服利尿剂时出现严重(3级)腹水，应行穿刺术。在穿刺引流术的同时补充白蛋白以维持血管内容量，但其本身可能会加重容量过负荷。如上所述，试图通过静脉注射速尿或HCTZ来促进利尿，对无水肿的患者有AKI的风险。考尼伐坦能治疗低钠血症，但不会促进排钠，并可能与ESLD的静脉曲张、出血等不良事件相关。问题4的正确答案是(e)。

CKD

病例4:一名60岁女性，2型糖尿病合并CKD G5A3，2个月前开始每周三次血液透析。糖尿病的并发症有视网膜病变、足部溃疡、周围血管疾病和自主神经病变。血液透析处方包括血流量500ml /min，透析液流量500ml /min，时间3.5小时，干重48kg。24小时尿量为0.9L。尽管患者限制盐和液体摄入，但由于透析相关性低血压(IDH)，患者一直无法达到干重;透析时收缩压从160降到90 mm Hg，当超滤量超过1 L时伴有痉挛和恶心。目前,透析前的血压为158/92mmHg，心率为78次/分。体格检查:双侧轻微裂纹，凹陷性水肿(2+)，一期跖骨溃疡，以及功能正常的动静脉内瘘。

问题5：以下哪一个是治疗中的下一个最佳步骤？

a)增加透析时间

b)增加干重

c)处方米多君

d)处方托拉塞米

e)改为腹膜透析

有关该问题的答案，请参见下面的文本

随着CKD的进展，维持正常血容量需要用更少的肾单位排泄相同的钠。肾内RAS系统的激活限制了钠排泄，加剧了这一问题。CKD的容量过负荷时通常通过减少膳食钠摄入量和排钠利尿剂治疗。同样，CKD的利尿剂反应被专栏1中列出的许多问题所削弱。CKD5期患者袢利尿剂浓度仅为肾功能正常患者的10%-20%，因此CKD晚期患者必须增加利尿剂剂量。既往认为在GFRs <30mL/min/1.73m2时噻嗪类药物无效，但最近的证据表明，氯噻酮可能是CKD4期有效的降压药和二线利尿剂。

利尿剂可使有残余肾功能的透析患者受益。在接受每周三次血液透析的患者中，高透析间期体重增加需要高超滤率，这经常并发IDH，并预测心血管事件和死亡。相反，循环利尿剂的使用与透析间期体重增加减少、IDH和住院次数减少相关。虽然腹膜透析允许持续超滤，但容量过负荷情况是常见的，利尿剂有助于最大限度地减少使用可能损害腹膜的高葡萄糖透析液。

病例4的患者因IDH而无法达到体液平衡。在合理的限制条件内增加透析时间不太可能减轻IDH。增加干重可以减轻IDH，但加重容量过负荷。米多君，α1肾上腺素能激动剂，经常用于治疗IDH，但可能会导致临床结果恶化。血液透析改为腹膜透析可能会改善容量状况，但这会涉及到个人、手术方面等多方面的考虑，因此并不是治疗的最佳选择。该患者应首先使用循环利尿剂来治疗高容量血症和IDH，所以问题5的正确答案是(d).

肾病综合症

病例5：一名24岁女性因微小病变肾病而就诊。该患者3个月前出现水肿、蛋白尿和低白蛋白血症，并使用赖诺普利和呋塞米。在2个月前进行肾活检后，加入泼尼松、奥美拉唑和复方磺胺甲噁唑片。在过去的3个月里，尿蛋白-肌酐比值从7.8到3.3g/d，体重从84下降到75kg，尽管口服补充氧化镁，但血清镁水平仍然很低。血压138/78mmH g，心率88次/每分钟。体格检查：凹陷性水肿（1+）。实验室数据：血清钠139mmol/L，钾3mmol/L，钙8.9mg/dL，镁1mg/dL，血清尿素氮23mg/dL，Scr0.9mg/dL（稳定）；尿钠82mEmol/L，镁29mg/dL，肌酐121mg/dL。

问题6：以下哪一个是治疗低镁血症的下一步？

a)处方静脉注射氯化镁

b)处方氯噻酮

c)处方阿米洛利

D)停用速尿

e)停用奥美拉唑

有关该问题的答案，请参见下面的文本。

肾病综合征以大量蛋白尿(>3.5g/d)、低白蛋白血症、外周水肿为特征，常伴有高脂血症和高凝状态。水肿的发生被认为是由于“充盈不足”，即低白蛋白血症导致从血清到间质的压力梯度降低，或“充盈过多”，即肾水钠潴留。由于压力梯度并没有得到一致性证明，“充盈不足”假说一直受到质疑。事实上，随着血清白蛋白水平的降低，由于稀释和淋巴平衡，间质白蛋白降低。相反，基于以下实验和临床验证，“充盈过多”假设已经变得越来越可靠：尿激酶介导的纤溶酶原转化为纤溶酶，导致γ-ENaC的蛋白裂解，构成性ENaC激活和不受调节钠重吸收。交感神经系统活性增加，心房利钠肽的反应降低，以及酸感离子通道2的异常表达也可能导致钠潴留。然而，原发性肾钠潴留导致高血压而非水肿，提示肾病性水肿可能反映了“充盈不足”和“充盈过多”的病理生理学混合。一些患者似乎表现有效血容量减少，尤其是微小病变的儿童患者。

在大多数高血容量状态下，袢利尿剂的使用在治疗肾病性水肿中是必不可少的。利尿剂抵抗可能是由于胃肠道水肿引起的吸收减少，低蛋白血症引起的输送减少以及肾内水肿(“肾水肿”)引起的分泌减少。尽管临床证据缺乏，基于“充盈过多”的病理生理学，ENaC阻滞剂可能是对袢利尿剂进行容量管理的有效辅助药物。其他利尿剂，包括噻嗪类和CAIs，也能有效地治疗肾病性水肿。

病例5中，蛋白尿和水肿对免疫抑制剂、RAS阻断剂和利尿剂有反应，但仍存在高血容量和低镁血症。镁排泄分数为18%，提示肾镁消耗;因此，停止使用奥美拉唑是没有用的，奥美拉唑可以解决胃肠道镁的消耗。同样，当肾脏持续受损时，从口服补充镁改为静脉补充镁也不会改善低镁血症。高镁尿症是由速尿介导的利尿引起的，但停止使用这种利尿剂可能会加重容量超负荷，而蛋白尿持续存在。氯噻酮和阿米洛利都能增加利尿，但只有阿米洛利会增加镁潴留。因此，问题6的答案是(c)。