斯坦福大学教授卡罗琳·贝尔托齐（Carolyn R. Bertozzi）与另2位科学家于2022年获得了诺贝尔化学奖，获奖原因是：表彰他们在发展点击化学和生物正交化学方面的贡献。
是什么点击化学和生物正交化学？这些研究有什么重要意义？高山书院2024年硅谷站课程上，Carolyn Bertozzi院士为同学们深入浅出地分享了自己的研究。
课程分为上下两部分。第一部分，Carolyn重点聚焦在不被大众关注的聚糖分子及其在细胞交流中起到的桥梁作用以及免疫系统中不为人知的作用，如血型区分、疫苗制备、制药、兴奋剂识别等等（见本文详细内容）；
第二部分，Carolyn主要分享了自己的科学研究——与癌细胞“斗智斗勇”十多年的成果（见下篇）。
在生物学里，现在大家最感兴趣的领域就是生物大分子，其中最为人熟知的大分子有三种：DNA（脱氧核糖核酸）、RNA（核糖核酸）、蛋白质。
生物学“中心法则”告诉我们，生物信息在这三种大分子之间的传递模式是：DNA转录成RNA，RNA再被翻译成蛋白。最重要的是，这三者之间存在着清晰的1：1对应关系。
但实际上，在这简单的法则之中，还存在着第四种高分子物质——聚糖。
聚糖：冷板凳一坐很多年
【课前小测试】：
01
人类的DNA由多少种核苷酸组成？
点击空白处查看答案
02
人类的蛋白由多少种氨基酸组成？
点击空白处查看答案
对于有高中生物背景的人来说，这两个知识点并不陌生，甚至可以说是常识——同一道问题，如果主角换作是聚糖，又有多少人知道答案呢？
？
人类的聚糖由多少种单糖组成？
实际上，不要说一般民众，即便是斯坦福的生物学教授和专家，也常常答不上来。所以你们看，这个领域有多么冷门。
回到这个问题，答案是：9种。其中葡萄糖是最为大众所熟知。这些单糖在人体细胞的工厂（内质网和高尔基体）里会被进一步组装成复杂的聚糖。（现在，你们可以告诉别人，你们比斯坦福教授或诺贝尔奖得主都聪明了。）
组成聚糖的9种多糖分子
为什么这个糖科学（glycoscience）领域如此冷门低调呢？
首先，前面提到的DNA、RNA、蛋白在一级结构上都是线性的，而聚糖则存在着复杂的支链。换言之，单糖可以以更多的方式被组合成复杂得多的聚糖。
这是一个仅由三个单糖组成的聚糖：Gal、GlcNAc、Fuc，单看名字就已经非常复杂了
更重要的一个原因，可能在于技术的发展上。
现在的DNA测序技术已经非常成熟了，可以用极低的成本、在很短的时间内完成测序工作，RNA和蛋白也基本一致。但聚糖就不一样了：一个复杂的聚糖，完成测序至少需要一年的时间，还不一定能出结果。到目前为止，放眼全世界，也只有十几个实验室有足够的专业性去合成聚糖。
所以在这样的背景下，科学家更倾向于把精力投入到热门的领域中——毕竟资源更丰富，工具更尖端，研究起来更顺手，出成果也会更快。而这也进一步阻碍了糖科学发展。
但这其实是一件非常可惜的事情。
即便是经过这些年极为缓慢的发展，我们也已经发现，聚糖在生物运作中的角色远远超出想象，其作用丝毫不亚于DNA、RNA及蛋白质。只要我们想保持人体健康，就几乎绕不开聚糖。
我之所以对糖科学萌生兴趣，始于在斯坦福上本科时，教授课上的一个比喻：我们的细胞就像一个M&M's巧克力豆，因为和它一样，我们的细胞表层也有一层由聚糖覆盖的“糖壳”。
但那是1980年代，大家对糖科学的理解还很原始——关于这层糖壳，除了这个比喻，我们一无所知。当被问起这糖壳的作用，教授也只做了个猜测：或许跟M&M's的糖壳一样？避免细胞四分五裂。
当然，今天我们已经了解到细胞“糖壳”的作用远不止于此。
与其说它是M&M's般的糖衣，我更倾向于把它比喻为地球的植被。如果我们化身为漫威世界的蚁人，在细胞表层低空飞一圈，就会看到形形色色的“花草树木”在随风摆动。这些“花草树木”，就是那些细胞表层的聚糖。
这些聚糖可以和细胞表层上的蛋白质、脂质或RNA结合，形成糖蛋白、糖脂、糖基化RNA（glycoRNA），从而覆盖细胞表面。
小聚糖大作用：无处不在
那么，这些聚糖在细胞表面干什么？
我们知道，细胞与细胞之间无时无刻都在进行沟通交流，这个交流的中介，就涉及到表层聚糖。当一个细胞的表层聚糖（我们称之为配体）接触到另一个细胞的蛋白（我们称之为受体），它们就能进行互动。
“互动”在生命现象中无处不在，一个生命从初登场的瞬间开始，就离不开细胞之间的互动：如果没有表层聚糖，精子与卵子不可能结合成受精卵；没有表层聚糖，受精卵也无法决定自己是要分化成肌肉、脂肪或神经等不同细胞，最终发展成一个完整的胚胎。
除此之外，在免疫系统的运作中，这些表层聚糖也举足轻重。
血型的身份证
1950年代，医生终于发现不同血型的红细胞在分子层面上的不同——差别就在于它们表层的聚糖：
O型红细胞的表层聚糖相当于基础款；在此之上，如果表层多某一种聚糖（如图红色），就是A型血；多另一种聚糖（如图绿色）是B型血；而在AB型血的红细胞里，则同时有两种聚糖。
前面讲到，不同的细胞之间会通过聚糖进行交流，而当身体内的免疫细胞在红血球上“看到”那些平时没见过的聚糖时，就会把这个细胞当成“外来入侵者”，并进行攻击。这就是不同血型的人之间可以输血或者不能输血的原因。也是人体面对细菌、病毒入侵时，身体的防御机制。
病毒的防护衣
这里我想特别提一提艾滋病病毒（HIV病毒）。
HIV病毒自1980年代被发现后，科学家一直试图找到相应的疫苗，包括斯坦佛大学至今仍然在持续为HIV疫苗研发投入精力，但都没有取得太好的进展。
相比之下，天花、水痘、A型肝炎病毒已经被疫苗攻克；即便是新冠病毒疫苗，虽然仍需要定期打加强针，那也比任何HIV疫苗都有效。
问题究竟出在哪里？关键原因之一就在于聚糖。
HIV病毒表面的一种关键蛋白（GP120）上附着了很多聚糖，形成了一个坚固的保护层，让抗体难以靠近。
上面这张图只是示意图，并非按真实尺寸绘制，这里的聚糖显得很小，保护层作用并不直观。但实际上它的分子结构是下面这样的，聚糖在整体分子里的重量占了甚至一半以上：
（黑色的部分是蛋白，粉红色是聚糖）
所以在这个保护层的加持下，HIV病毒能够成功逃过免疫系统的追杀，成为一个无敌的存在。
事实上，很多病毒（包括新冠病毒）一定程度上都有类似的聚糖保护层。过去一份英国的研究显示，一个病毒的聚糖保护层覆盖率越高，疫苗和抗原对它们的有效性就越低。
不幸中的万幸，新冠病毒的聚糖保护层不那么密——倘若新冠病毒有一个类似HIV病毒的聚糖保护层，我们当初的麻烦就大了。
但这也明确告诉了我们，未来科学界需要深入研究另一类能突破聚糖保护层的疫苗/药物。这也是当前疫苗学的重要发展趋势。
抗炎还是促炎，这是一个问题
今天生物药剂领域最重要的一类药物或临床新药就是抗体——单克隆抗体。无论是药剂公司开发的，还是人体内天然存在的抗体，它们都是糖蛋白，蛋白质的尾巴上结合着某一些聚糖。
这些聚糖的结构，实际上决定了很多抗原在免疫系统中的特性。比如抗原的抗炎/促炎性。
发炎过程本身是我们对抗病菌的方式，所以在免疫反应初期，我们希望抗体有促炎性，但随着时间推进，我们又需要它有抗炎性——把发炎过程停下来，否则人体就要发展出自身免疫疾病。
而通过研究和改变抗原蛋白上的聚糖，我们也能调控抗原的作用。
兴奋剂的“狐狸尾巴”
除了抗原，聚糖在激素（荷尔蒙）调节上也扮演着重要作用。现在制药行业里有一款商业价值巨大的荷尔蒙治疗方案，就是基因重组红细胞生成素（EPO）。
EPO本来就存在于人体之中，作用之一是刺激骨髓制造红血球，但一些病人可能因为经历了肾脏移植或化疗，导致骨髓细胞受损，进而导致身体缺乏红血球、氧气，而这款基因重组EPO就能有效帮助到他们。
不过为了让基因重组EPO在人体可以尽可能高效地循环，我们需要对基因重组EPO分子的表面融合一些聚糖——这也是医药动力学研究的事。
（浅蓝色部分是蛋白，红色部分则是结合在三个不同的位点的聚糖）
显然，EPO提高红血球的能力不仅仅是对病患是福音，对竞技运动员也是一种极大的诱惑。因为更多的红血球意味着更高的供氧能力，更好的运动表现。过去著名的自行车运动员兰斯·阿姆斯特朗就抵挡不住诱惑，注射了基因重组EPO。
那他最后是怎么被发现服用了兴奋剂的呢？就是聚糖的作用。基因重组EPO表面的这些聚糖和人体自身的EPO是不一样的，人体自身EPO的表面聚糖带着亚硫酸根的负电。
（人体自身的EPO的表面聚糖带着亚硫酸根的负电）
如果兰斯·阿姆斯特朗学习一些糖科学相关知识，他就不会贸然注射基因重组EPO了。
下篇预告
其实，正常健康的细胞和有问题的细胞，它们的表层聚糖也有所不同——在这一点上，我们现在了解得最深刻的例子是癌细胞。这也是我过去近15年的研究方向。
下一节课，我们就深入聊一聊我的一些研究：
癌细胞和正常细胞究竟有什么不同？这些不同怎么让它们逃过免疫细胞的追杀，发展成肿瘤/癌症的？医学界在了解了癌细胞的“诡计”之后，如何与它们展开一场“猫捉老鼠”的追捕战？
如果在这堂课之后你对聚糖产生了浓厚兴趣，不妨抽空读一读这本书——Essentials of Glycobiology。
这是我和其他糖生物学家自1990年开始共同撰写/编辑的一本书，每五年做一次迭代。我们把它放到了PubMed上，免费开放给每一个人阅读。
虽然它是按本科水平编写的，但有高中生物/化学背景的人应该都能读懂。我们希望未来能有更多人对糖生物学产生兴趣，一起推动这个领域的发展。
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