免疫检查点阻断（ICB）治疗已经彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，甚至治愈了一些晚期患者。新辅助免疫化疗比单独使用ICB更有效，平均有效率为32%(18-63%)。许多非小细胞肺癌患者对新辅助免疫化疗仍有耐药性，这种耐药性背后的分子机制尚不清楚。
肿瘤微环境（TME）包括多种促进肿瘤生长和免疫逃逸的免疫细胞和基质细胞。鉴于TME中细胞类型的多样性，开创性的研究已经使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）来识别与免疫治疗耐药性相关的特征。最近一项对新辅助程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断后非小细胞肺癌的研究发现，组织驻留T细胞在肺癌TMEs中大量存在，但功能降低。另一项研究发现，在非小细胞肺癌中，PD-1阻断后，功能失调的CD8+ T细胞亚群经历了克隆复苏。这些研究共同表明，尽管新辅助ICB治疗可以部分重新编程TME并增加CD8+ T细胞浸润，但环境仍然具有一定的抑制作用，限制了长期疗效。
机理模式图（图源自Nature Genetics）
尽管scRNA-seq揭示了不同癌症中TME异质性的重要见解，但其局限性在于空间和形态信息的缺失，这使得研究细胞共定位和构建TME的空间结构具有挑战性。例如，三级淋巴样结构（TLSs）对于T细胞启动、B细胞激活以及T细胞和B细胞分化至关重要。在大多数实体肿瘤中，TLSs与预后呈正相关，可以预测对ICB治疗的反应。然而，由于缺乏B细胞和T细胞的空间组织信息，大多数scRNA-seq研究尚未阐明TLSs的几何结构及其在TME中形成、成熟和功能的机制。
在这项研究中，研究人员整合了scRNA-seq和空间转录组学来分析有反应和无反应的新辅助ICB化疗前后肿瘤细胞的细胞组成和空间组织以及微环境。还确定了与ICB化疗不良反应相关的癌细胞状态和基质细胞和免疫细胞类型的重要空间组成。通过计算分析，研究了TLSs在NSCLC中的成熟过程和潜在功能。该研究为复杂的NSCLC生态系统提供了新的见解，并为未来的联合治疗确定了潜在的生物标志物。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41588-024-01998-y
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