刘宏宝教授：纳米酶药物在急性肾损伤治疗中的研究进展
文摘
健康
2024-08-18 20:02
北京
急性肾损伤（AKI）是世界范围内高发病率和高死亡率的常见危重症。氧化应激、线粒体功能异常、多种方式细胞死亡（细胞坏死、凋亡、铁死亡、细胞焦亡）等是AKI发生的分子机制，ROS是AKI发生的关键因素之一[1]。目前临床上对AKI的治疗仅为支持性疗法，缺乏特异性药物。纳米酶作为一类新型的纳米药物，其在活性氧簇（ROS）清除等方面具有独特优势，具备治疗AKI的潜在前景。本文中，空军军医大学第二附属医院（唐都医院）肾脏内科刘宏宝教授介绍了纳米酶药物在急性肾损伤治疗中的研究进展，与读者分享。纳米酶是指一类既有纳米材料独特性能，同时还具有催化功能的模拟酶。纳米酶具有催化效率高、稳定性好、制备经济、易实现规模化制备等优点，目前已在医学、化工、食品、农业和环境等领域得到广泛应用。根据功能，纳米酶主要分为过氧化物酶，谷胱甘肽过氧化物酶，过氧化氢酶（CAT），超氧化物歧化酶（SOD），氧化酶，葡萄糖氧化酶。其中前四个都是清除ROS的纳米酶，后两个是产生ROS的纳米酶。例如，其可通过清除ROS与活性氮簇（RONS）应用于治疗神经疾病、心肌梗死、动脉硬化、眼部疾病、肠炎、急性肺损伤、肝损伤、风湿性关节炎、牙周炎和急性肾损伤等；也可通过产生RONS应用于治疗癌症、伤口感染、尿路感染和瘢痕等疾病。纳米酶用于AKI治疗的主要机制是通过氧化还原反应清除肾脏部位过量的RONS以达到治疗AKI的目的。用于AKI治疗的纳米酶主要分为金属基纳米酶和非金属基纳米酶，其具有生物相容性好，毒性低，稳定性佳，理化性质易调控等优势。金属纳米酶中，包括钌、铱、金和铂等贵金属，以及铈、铜和锰等非贵金属。非金属类纳米酶包括磷、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、碳点（CDs）和DNA纳米材料等。它们可以通过清除ROS、清除循环DNA和抗炎等功能实现AKI缓解的目的。目前纳米酶已在AKI治疗领域取得了令人瞩目的成就，但依然存在着一些亟需解决的问题，例如解决纳米酶的肾靶向性；同时大部分研究从清除ROS来阐释缓解AKI的治疗机制，尚缺乏深层次机制的理解。针对以上问题，本课题组利用具有肾脏靶向功能的分子（如叶酸和L-丝氨酸）对纳米酶进行后修饰，使其实现主动靶向肾脏的功能，进而达到更高的AKI治疗效果；此外，我们还从缓解乏氧、抑制铁死亡和细胞焦亡等角度对纳米酶治疗AKI的机制进行了深入的探究（详见本课题组已发表中科院1区论著）[2]。叶酸修饰二氧化铈纳米酶表征结果提示材料结构完整，理化性质佳，所制备纳米酶为棒状多孔结构；叶酸-PEG被成功修饰且修饰率为11.7%，叶酸-PEG的后修饰不影响原材料的晶体结构。
叶酸修饰二氧化铈纳米酶具有更高的SOD/CAT活性和肾靶向性。
细胞实验表明叶酸-PEG修饰的二氧化铈纳米酶显著改善黄嘌呤（X）和黄嘌呤氧化酶（XO）诱导的氧化应激和细胞损伤。
细胞实验表明叶酸-PEG修饰的二氧化铈纳米酶显著改善LPS和乏氧诱导的HIF-1α、黄嘌呤氧化酶（XO）表达及XO活性。
动物实验表明叶酸-PEG修饰的二氧化铈纳米酶显著改善SA-AKI小鼠的死亡率，体重下降，肾损伤及肾组织炎症水平。
肾组织染色结果进一步证实了叶酸-PEG修饰的二氧化铈纳米酶显著改善SA-AKI小鼠肾组织乏氧、HIF-1α、黄嘌呤氧化酶（XO）表达及XO活性。
2.硒掺杂的二氧化铈纳米酶（Se-C-CeO2 NPs)
顺铂的临床应用因其肾毒性而受到限制，铁死亡在顺铂AKI中发挥重要作用；硒纳米酶抗氧化和抗炎症被广为报道，GPx4为硒酶，其抗铁死亡需要硒。基于此，我们设计了硒掺杂二氧化铈纳米酶，推测其在清除ROS的同时，上调GPx4水平，从而最大程度缓解顺铂AKI[3]及未发表资料。金属-有机骨架（Metal-organic frameworks，MOFs）是一类由金属离子或团簇与有机配体通过配位键结合而成的多孔材料，广泛应用于催化、气体吸附与分离、药物运输和传感等领域。MOF纳米酶也以其独特的生物化学优势，在临床检测中发挥着巨大应用价值。然而，MOF纳米酶存在着尺寸过大、催化活性低、无肾靶向性和治疗机制不明确的问题。未来，可探索合成小尺寸的NMOF、应用L-丝氨酸对NMOF的后修饰增强其对肾的靶向性，并进一步阐明NMOF-Ls抗顺铂AKI的作用机制。纳米酶药物虽然在AKI治疗领域已经取得了长足的进步，目前依然存在着一些需要关注的科学问题。（1）针对AKI不同类型的诊断设计和治疗策略研究；
（2）从线粒体功能和能量代谢等角度开展AKI及AKI-CKD防治的相关研究；
（3）改善AKI中血管功能异常等相关研究；
（4）纳米材料药物在体内的免疫原性研究；
（5）探索临床转化等。
本科研团队主要包括空军军医大学和西北工业大学的合作者，以及本课题组的研究生和科研助理等。特此深表感谢！ 陕西省医学传播学会肾脏病学与血液净化专委会 主任委员主持国科金，博士后基金、省部级基金多项，以第一/通讯作者在《AFM》、《ICM》和《Small》 等期刊发表SCI论文40余篇[1] Chen Q, et al. Nanodrugs alleviate acute kidney injury: Manipulate RONS at kidney. Bioact Mater. 2022 Sep 29;22:141-167. [2] Tingting Wang, …, Hongbao Liu. Catalytically Self-Supplied Oxygen to Alleviate Hypoxia for Treatment of Acute Kidney Injury. Advanced Functional Materials,2024. May 28: 202404774.[3] Cláudio Ferro, et al. Selenium Nanoparticles for Biomedical Applications: From Development and Characterization to Therapeutics. Advanced Healthcare Materials, 2021, 10, 2100598.“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
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