Nat Metab：雷群英/尹淼揭示揭示由 NUFIP1 介导的氨基酸感知在 DDR 的机制与在肠道上皮稳态维持中的作用

学术 2025-01-29 16:58 浙江

食物中营养物质对于人体健康至关重要，营养缺乏会导致胃肠道代谢功能紊乱和能量失衡，最终导致炎性肠病 (Inflammatory Bowel Disease, IBD) 等肠道疾病的发生。氨基酸是重要的营养物质，对细胞多种生理功能至关重要，例如为蛋白质、核苷酸合成提供原材料、维持能量和氧化还原平衡等。除此之外，氨基酸也可以作为信号分子通过多条信号通路被感知维持机体内稳态。尽管已经有研究证明细胞代谢和 DNA 损伤之间存在密切的相互作用，如细胞代谢失衡造成的氧化压力增加、核苷酸含量失调、NAD+减少等，都会显著诱导 DNA 损伤，而 DNA 损伤积累进而导致细胞代谢紊乱，不仅引发器官功能障碍和组织炎症的发生，也是肿瘤发生的关键驱动因素。然而，氨基酸感知信号如何调控基因组稳定性以维持组织内稳态的分子机制还知之甚少。

2025 年 1 月 3 日 (当地时间)，复旦大学生物医学研究院雷群英与附属肿瘤医院尹淼，于期刊 Nature Metabolism 发表题为「NUFIP1 integrates amino acid sensing and DNA damage response to maintain the intestinal homeostasis」的论文。该研究发现氨基酸缺乏通过降低脆性 X 智力迟钝蛋白核相互作用蛋白 1(NUFIP1) 蛋白水平，损害 DNA 损伤应答 (DNA damage response, DDR)，造成 IBD 小鼠肠道组织 DNA 损伤积累，并加剧肠炎表型的新机制。

图源：Nature Metabolism

研究者首先发现与正常饮食组小鼠相比，低蛋白质饮食会降低小鼠结直肠组织中氨基酸水平，并且加剧 IBD 小鼠肠道组织 DNA 损伤的积累和炎症细胞浸润。体内外实验表明，氨基酸缺乏导致的 DNA 损伤累积是由于抑制了正常 DDR 的发生。其次研究者通过分离染色质相关蛋白，并进行液相质谱检测，鉴定到 NUFIP1 可能在氨基酸调控 DDR 过程中发挥重要功能。氨基酸缺乏在体内外均可以降低 NUFIP1 蛋白水平，而回补 NUFIP1 可以挽救氨基酸缺乏导致的 DDR 受损表型，并降低小鼠肠道中 DNA 损伤的积累。

为了进一步在体内确证上述发现，研究者通过构建肠道上皮细胞特异性敲除 Nufip1 小鼠，发现 NUFIP1 缺失会引发肠道自发性肠炎表型，并增加肠道中 DNA 损伤的积累。值得注意的是，研究者发现 NUFIP1 促进 DDR 依赖于 CDK9 介导的 S292 位磷酸化。在 Nufip1-cKO 的小鼠肠道中用腺相关病毒 (AAV) 系统回补野生型 NUFIP1，而非其磷酸化位点突变体，可挽救自发肠炎表型，表明 NUFIP1 通过其磷酸化修饰维持肠道内稳态。研究者还通过系列实验表明磷酸化的 NUFIP1 通过与复制蛋白 A2(RPA32) 直接结合，介导 DNA 损伤发生时 ATRIP/ATR 复合物的招募，促进 DDR 的正常发生。

图 1. NUFIP1 整合氨基酸感知和 DNA 损伤应答信号维持肠道稳态模式图

此外，研究者探究了氨基酸缺乏或者 NUFIP1 缺失引发肠炎的原因。实验表明小鼠肠道上皮细胞特异性敲除 Nufip1 和低蛋白质饮食喂养小鼠均通过促进细胞坏死性凋亡造成小鼠肠炎表型。随后，研究者发现 IBD 病人肠道细胞中 NUFIP1 明显低表达。通过 AAV 系统在 IBD 小鼠肠道中过表达 NUFIP1 可以显著降低 DNA 损伤积累的程度并减缓肠炎表型，表明 NUFIP1 高表达与缓解 IBD 症状存在正相关。

该研究发现氨基酸信号通过增加 NUFIP1 蛋白质的磷酸化，从而正常激活肠道 DDR 来防止肠炎的发生，不仅为营养信号感知调控基因组稳定性来维持组织内稳态及其内在机制提供可靠证据，而且对 IBD 的治疗具有潜在的临床指导意义。

复旦大学上海医学院雷群英教授和复旦大学附属肿瘤医院尹淼副研究员为共同通讯作者，复旦大学肿瘤研究所明慧博士和谭静博士生为论文共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s42255-024-01179-5

本文及图片来源于复旦大学生物医学研究院、复旦大学校友会光华生命健康分会，作者转载

丁香学术

「丁香学术」是丁香园-丁香通旗下科研类公众号，致力于传播有价值的学术报道，解读有深度的学术文章。

最新文章

颠覆认知！小熊猫体内发现一种独特的冠状病毒：可能对动物和人类健康构成威胁

Nature 子刊：司龙龙团队连发两项成果，为减毒活疫苗开发提供新策略

王露课题组招聘科研助理/助研/副研

程和平院士、吴朝晖院士、张旭院士、王以政院士等联合撰文：脑机接口技术发展现状及未来

Nat Metab：雷群英/尹淼揭示揭示由 NUFIP1 介导的氨基酸感知在 DDR 的机制与在肠道上皮稳态维持中的作用

开门红，6 所大学，齐发顶刊

Science 子刊：你肚子上长的每一斤肉，都在让你的大脑慢慢变小

GPB：陈润生/陈畅等人破译枸杞子基因组图谱并揭示其生物活性成分及其合成路径

娄继忠研究组特别研究助理/博士后招聘启事

柳叶刀子刊：40 岁前千万别得糖尿病！三十年随访发现，其死亡风险是同龄人的 3.7 倍

PNAS：西安交大黄荣/王昌河团队揭示调控慢性疼痛新机制

NC：李毓龙团队揭秘神经肽-小分子神经递质共同传递在体内的动态差异和调控机制

朱玉超实验室招聘科研助理/博士后

连发两篇！乔杰院士在女性生育健康研究领域再获新成果

Angew：湖南大学聂舟团队开发配体响应的人工蛋白质-蛋白质通讯系统构建用于现场可部署的无细胞生物传感

Cell Stem Cell：杜鹏课题组利用全能性干细胞实现小鼠早期胚胎发育过程精准重建

覃江江课题组博士后招聘启事

离诺贝尔奖最近的人-谢晓亮院士团队 2024 年文章精选

Cell 子刊：沙巍/徐金富/戈宝学/刘海鹏/郑瑞娟等发现非结核分枝杆菌肺病新的易感基因

Cell Genom：郑钜圣/周丹/潘安/陈裕明等绘制国人血清代谢物的遗传调控图谱

深圳医学科学院神经科学实验室招聘科研助理公告

滴两滴就能「长」出牙釉质？浙大团队发明仿生修补液

Cell：竺淑佳组揭示成年哺乳动物大脑皮层和海马内源 NMDA 受体的组装和结构

Cell：倪俊团队开启人工多酶复合体理性设计的新纪元

Cell：王二涛团队揭示植物区分共生与病原微生物的分子机制

复旦大学张娟娟课题组博士后招聘

饶毅团队连发两篇！发现迄今最显著的睡眠调控因子，开创睡眠研究新方法

Nature：魏文胜团队发布新一代线粒体碱基编辑器助力建立疾病动物模型

专家对话：蔡志坚/冯华军团队发现克服抗 PD-1 治疗耐药新靶点

北京大学-统计基因组与遗传流行病学、功能与单细胞多组学/AI 方向诚聘博士后

奶茶促癌实锤了！Nature 揭秘高果糖「喂养」癌细胞机制，癌细胞竟靠肝脏吃果糖

Neuron：杨竞团队阐明肠道-脑-肺部副交感神经反射的免疫调控功能

Cell：中国农大杨淑华团队 2025 年首篇

避免「帽子化」国家杰青、优青项目更名

朱晓强课题组诚聘博士后/副研究员/研究助理

陆军军医大学同日连发 2 篇 JAMA；Nature 首次揭示如何能「过目不忘」

Cell 子刊：颜春洪团队发现线粒体解偶联可有效抑制去势抵抗性前列腺癌生长

16+8 又翻车了吗？轻断食头发不保，中国研究再登顶刊

沈青团队招聘临床数据采集员

美国禁止向中国出口这类质谱、高参数流式细胞仪

2024 多组学研究大事记，有你熟悉的研究团队吗？

Cell 子刊：马斌团队揭示诱导肿瘤免疫原性细胞死亡新策略

全球首款司美格鲁肽软糖上市，价格是吃药的 1/5，靠谱吗

2024 年「上海科技青年 35 人引领计划」终审结果公示

娄继忠研究组特别研究助理/博士后招聘启事

三年 23 篇 CNS！诺奖得主 David Baker 最新 Nature 攻克眼镜蛇毒

Nature：杨泗春团队开启抗乳腺癌药物研发新方向

Neuron：陈忠/胡薇薇团队揭示 ADHD 的药物干预新靶标

首批男性 HPV 疫苗国内获批上市

许瑞明研究组特别研究助理博士后招聘启事

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉