根据世界卫生组织最新统计数据，世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。与欧美国家相比，中国的前列腺癌发病率尽管较低，但随着老年人口的增加， 近年来增长较为迅速。 截至 2022 年，中国新报告的年发病病例数和年死亡病例数分别增加至 134,200 例和 47,500 例。前列腺癌的治疗主要依赖于以雄激素剥夺为主的去势疗法， 而对去势疗法耐药是导致前列腺癌病人死亡的主要原因。尽管新一代抗雄激素药物比如恩杂鲁胺、阿比特龙可以用来治疗去势抵抗性前列腺癌，但很多患者对这些药物原发耐受， 而且几乎所有最初对药物敏感的患者最终都会出现耐药。因此，迫切需要开发治疗去势抵抗性前列腺癌的新策略。
2025 年 1 月 9 日，美国乔治亚癌症中心和乔治亚医学院的颜春洪教授团队在 Cell 子刊Cell Reports Medicine 在线发表重要研究成果「Mitochondrial Uncouplers Inhibit Oncogenic E2F1 Activity and Prostate Cancer Growth」。该文首次发现了线粒体解偶联剂可有效抑制前列腺癌尤其是去势抵抗性前列腺癌的生长，并揭示了线粒体解偶联通过激活 AMPK 通路来抑制癌细胞恶性生长的分子机制。这一突破性发现开辟了开发新一代治疗前列腺癌药物的一条新途径。
线粒体是细胞的能量工厂，它们通过氧化磷酸化来产生 ATP 以提供细胞生长的能量。线粒体解偶联剂是一类结构迥异，可以阻断线粒体氧化磷酸化从而抑制 ATP 产生的小分子化合物。它们包括很多临床使用的药物，比如治疗寄生虫引起的疟疾的硝唑尼特（nitazoxanide， NTZ）。近些年来，越来越多的研究发现线粒体解偶联剂可以在动物实验中用来治疗各种与代谢有关的疾病， 比如糖尿病， 当然也包括癌症，但具体的作用机制尚不明确。
颜教授团队首先通过大规模药物筛选发现线粒体解偶联剂可以有效抑制前列腺癌细胞中 S 期激酶相关蛋白 2 (SKP2) 的表达。SKP2 是 SCF 泛素连接酶复合物的底物识别组分，可介导多种重要抑癌蛋白（例如 p27）的泛素化，促进它们的降解。该团队发现线粒体解偶联剂 NTZ 在体外培养和动物体内都能有效抑制去势抵抗性前列腺癌的生长。尤其重要的是，NTZ 的抗癌活性与其解偶联活性和抑制 SKP2 表达的能力正相关。
通过转录组分析，他们发现线粒体解偶联可以抑制 E2F1 转录因子的活性，抑制原癌基因 E2F1 介导的基因表达，进而阻断细胞周期，抑制 DNA 复制，并抑制脂质合成；后面这些过程对前列腺癌细胞生长都极为重要。进一步的机理研究发现，线粒体解偶联剂可通过激活 AMPK 来诱导 MAPK 激酶 p38 介导的细胞周期蛋白 D1（cyclin D1）的磷酸化和降解， 从而下调 E2F1 的主要抑制蛋白 Rb 的磷酸化并进一步抑制 E2F1 致癌活性。鉴于 E2F1 转录因子在前列腺癌的发生和发展中都发挥重要作用，这些新发现提示使用小分子药物来解偶联线粒体可成为治疗前列腺癌尤其是去势抵抗性前列腺癌的一条新途径。
另一方面，由于现有很多临床药物都具有线粒体解偶联的活性，这些新发现也提示这些已在临床上多年使用的药物可以有新的用途，也就是可以用来治疗目前尚无有效疗法的去势抵抗性前列腺癌。
颜教授团队长期致力于前列腺癌新药物的开发及转化研究，主要研究方向包括 DNA 损伤修复，前列腺癌发生发展的分子机制及靶向治疗，并愿意吸纳对这些研究方向感兴趣的博士后加入。简历可发送至：
cyan@augusta.edu
审核：薛伟男
图片版权：Cell Reports Medicine、图虫创意
如需代发文章宣传、新闻稿、招聘等，请后台回复【学术】添加小编
我们长期为科研用户提供前沿资讯、实验方法、选品推荐等服务，并且组建了 70 多个不同领域的专业交流群，覆盖神经科学、肿瘤免疫、基因编辑、外泌体、类器官等领域，定期分享实验干货、文献解读等活动。
添加下方二维码，回复【】中的序号，即可领取对应的资料包哦～
【2401】论文写作干货资料（100 页）
【2402】国内重点实验室分子生物学实验方法汇总（60 页）
【2403】2024 最新最全影响因子（20000+ 期刊目录）
【2404】免疫学信号通路手册
【2405】PCR 实验 protocol 汇总
【2406】免疫荧光实验 protocol 合集
【2407】细胞培养手册
【2408】蛋白纯化实验手册
