近日，我校陈忠教授团队在国际权威神经科学期刊《神经元》（Neuron）在线发表了题为「Deficiency of histamine H2 receptors in parvalbumin-positive neurons leads to hyperactivity, impulsivity, and impaired attention」的最新成果。研究中首次揭示了小清蛋白（Parvalbumin, PV）阳性神经元上组胺 H2 受体（Histamine H2 receptor, H2R）缺陷引发注意缺陷、多动、冲动的作用及机制。研究解析了注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD）发生的病理机制，揭示了 H2R 的新功能，为 ADHD 的临床治疗提供了潜在的精准药物靶标。
ADHD 是一种常见的神经精神疾病，主要表现为注意力缺陷、多动及冲动行为，影响全球约 4% 的人口。目前，ADHD 的致病机制尚不十分清楚，一般认为主要与多巴胺能系统功能障碍相关。其经典治疗药物主要通过改善多巴胺系统发挥治疗作用，但由于多巴胺系统分布广泛，作用靶点不精确，导致一系列的副作用，比如影响生长激素分泌导致生长迟缓等，因此需要进一步探索 ADHD 的发病机制，寻找新的精准治疗靶标。
陈忠教授课题组长期从事慢性脑病的发病机制与药物靶点开发研究，其中关于组胺及其受体在中枢神经系统功能与疾病中的作用研究是课题组重要的研究方向，尤其关注在特定神经环路与细胞类型中的不同组胺受体在神经精神疾病发病和行为发生中的精准作用研究（Nat Commun, 2014, 2021;2024a,b; J Cell Biol, 2019; J Exp Med, 2021; Curr Biol, 2022; PNAS, 2023a,b; Cell Rep, 2024 等）。在本研究中，研究人员利用 Cre/loxp 技术选择性敲除小清蛋白阳性（parvalbumin, PV）神经元上 H2R 发现小鼠出现多动、冲动和注意缺陷，而不影响其基本生理功能、情绪、学习记忆和社交等功能。进一步，研究人员通过检测 ADHD 模型小鼠 PV 神经元上 H2R 表达，发现黑质网状部（substantia nigra pars reticulata, SNr）PV 神经元上 H2R 表达显著下降，在有 ADHD 症状的患者的黑质样本中也有同样发现。进一步，研究人员利用病毒干扰手段特异性敲降了 SNr 的 PV 神经元上 H2R，发现小鼠同样出现多动、冲动和注意缺陷（图 1）。
图 1. 黑质网状部 PV 神经元上 H2R 缺失引发多动、冲动和注意缺陷
继而，研究人员利用在体单细胞记录、离体电生理、在体光纤记录、化学遗传学等手段，发现 PV 神经元缺失 H2R 后兴奋性下降，并去抑制下游黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNc）多巴胺能神经元和上丘中间层（mediate layer of superior colliculus, mSC），引发注意缺陷、多动和冲动行为。更为有趣的是，研究人员通过调控不同 PV 神经元下游环路，发现投射到 SNc 和 mSC 的 PV 神经元环路作用不同，调控投射到 SNc 的 SNrPV 神经元环路改善持续性注意缺陷、冲动和对强光刺激的注意缺陷，而调控投射到 mSC 的 SNrPV 神经元环路改善多动和对强光刺激的注意缺陷（图 2）。
图 2. PV 神经元上 H2R 参与注意缺陷多动障碍的作用机制
上述研究结果进一步阐明了 ADHD 的病理机制，揭示了 H2R 的新功能，并为 ADHD 的治疗提供潜在的精准药物干预靶点。
本文第一作者为我校药学院博士后安大道，浙江大学游毅博士为本文的共同第一作者，通讯作者为浙江大学基础医学院胡薇薇教授和我校陈忠教授。本研究也得到了王奕權博士、汪仪教授、戴海滨教授、李浩洪研究员、蒋磊副教授的帮助。本研究受到国家自然科学基金、科技创新 2030 重大项目、浙江省自然科学基金、上海高等研究院繁星科学基金的资助。
原文链接：https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(24)00880-8
本文及图片来源于浙江中医药大学、浙江省神经药理学与转化研究重点实验室，作者转载
