说起补牙，大家总是有种莫名的恐惧，甚至宁愿忍受蛀牙的折磨，都不愿意去补牙。而牙齿的损坏往往是源于牙釉质的破坏。牙釉质就像牙齿的「保护伞」，但是自恒牙长成的第一天起，牙釉质就开始不断地缓慢消耗，比如细菌酵解食物中的糖类物质释放出酸、酸性饮料里的物质都会加速它的消耗。因此，修复牙釉质堪称是仿生领域一项最「硬」的挑战。
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图引 牙齿的剖面结构（图源：浙江大学）
1、浙江大学神奇发明，两滴药水就能「长」出牙釉质！
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图引 人牙修复实验（图源：浙江大学）
此前，浙江大学化学系唐睿康教授团队在 Science Advance 上发表了一篇题为「Repair of tooth enamel by a biomimetic mineralization frontier ensuring epitaxial growth」的文章（图 1），研究团队发明了一种「药水」- 仿生修补液，在牙釉质的缺损处滴上两滴，结果发现 48 小时内缺损表面就能够「长」出 2.5 微米晶体修复层，其成分、微观结构和力学性能与天然牙釉质几乎一致，并与原有组织无缝连结。总的来说，这种全新的牙釉质修补材料，滴在牙齿上就可以「长」成全新的牙釉质。该研究提出了一种全新的修复策略，有望将牙修复从「填补」时代带入到「仿生再生」 阶段。
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图 1 相关研究（图源：Science Advance）
之后，浙江大学医学院附属口腔医院的谢志坚、陈卓教授团队联合唐睿康教授在 Australian Endodontic Journal 期刊发表了一篇题为 「The effect of calcium phosphate ion clusters in enhancing enamel conditions versus Duraphat and Icon」 的文章，该研究强调了磷酸钙离子簇（CPIC）材料在牙齿表面形成有序的晶体，其硬度和弹性模量与天然牙釉质相似，是一种很有潜力的牙釉质再矿化材料。总的来说，该研究认为 CPIC 材料有望在预防牙科领域得到广泛应用，并为牙釉质再矿化提供新的解决方案。
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图 2 相关研究（图源：Australian Endodontic Journal ）
2、北航联合北大团队 Science 发文：史上最强人造牙釉质！
2022 年 2 月 4 日，来自北京航空航天大学江雷院士、郭林教授联合北京大学口腔医院邓旭亮教授团队在 Science 期刊发表了一篇题为「Multiscale engineered artificial tooth enamel」的文章，研究人员通过双向冷冻对齐组装形成了羟基磷灰石（HA）纳米线与聚乙烯醇交织的无定形晶间相（AIP）涂层，设计出一种具有多尺度高度有序的 HA 层次结构的人造牙釉质（ATE），实现了天然牙的成分、结构（紧密有序）以及性能（力学及再矿化）的完美复刻。研究结果表明，所获得的 ATE 表现出出色的机械性能，实现了高刚度（105.6 ± 12.1 GPa）、硬度（5.9 ± 0.6 GPa）、强度、粘弹性和韧性的完美组合，不仅超过了已报道的 HA 基复合材料和陶瓷-聚合物基复合材料，甚至超过了天然牙釉质。总的来说，该研究为人造牙釉质的宏观组装提供了理论借鉴和设计基础。
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图 3 相关研究（图源：Science）
3、浙江大学最新研究：颗粒组装与融合实现牙釉质再生！
2023 年 9 月 24 日，来自浙江大学医学院附属口腔医院陈卓教授团队在 Advanced Healthcare Materials 期刊发表了一篇题为「ACP-Mediated Phase Transformation for Collagen Mineralization: A New Understanding of the Mechanism」的文章，研究人员提出了一种无定形磷酸钙（ACP）介导的胶原纤维矿化途径，并利用随机光学重建显微镜技术，首次通过实验证实了 ACP 纳米颗粒可以渗透到胶原纤维内部。随后，ACP 介导的相变在胶原原纤维内发生，形成羟基磷灰石（HAP）微晶，与磷酸钙离子（CPI）介导的矿化实现的机械性能相比，显著增强了矿化胶原原纤维的机械性能，并且与天然对应物相似。
总的来说，该研究提供了通过颗粒介导的相变进行胶原蛋白矿化的新范例，加深了对胶原原纤维矿化背后机制的理解，并为硬组织修复提供了有前景的新策略。
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图 4 相关研究（图源：Advanced Healthcare Materials）
4、牙齿再生不是梦：单细胞分析助力干细胞衍生类器官产生牙釉质！
2023 年 10 月 23 日，来自美国华盛顿大学医学院干细胞与再生医学研究所的 Ammar Alghadeer 团队在 Developmental Cell 期刊发表了一篇题为「Single-cell census of human tooth development enables generation of human enamel」的文章，研究人员利用单细胞组合索引 RNA 测序（sci-RNA-seq）技术，构建了人类牙齿发育的时空图谱，并鉴定了成釉细胞分化过程中的调控机制。此外，该研究也确定了在胎儿发育过程中参与支持细胞和成釉细胞之间的关键信号通路，并在诱导多能干细胞（iPSCs）中成功实现了人成釉细胞的分化。总的说来，该研究为未来牙齿再生的发展奠定了基础。
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图 5 相关研究（图源：Developmental Cell）
5、修复牙釉质：空军军医大学制备仿生自成熟矿化系统！
2024 年 1 月 4 日，来自空军军医大学牛丽娜教授团队在 Advanced Materials 期刊发表了一篇题为「Derivation of Dental Epithelial-like Cells from Murine Embryonic Stem Cells for Tooth Regeneration」的文章，研究人员开发了一种仿生自成熟矿化系统，包括 RNA 稳定的无定形磷酸钙（RNA-ACP）和 RNase。研究发现，RNA-ACP 以外延晶体生长的形式诱导初始矿化，而唾液中存在 RNase 则可自动触发仿生自成熟这一过程。除此之外，研究结果也表明，RNA 降解可促进 RNA-ACP 的构象重排，并且能够有效排出先前引入的有机物。同时，这一排挤过程也能够促进横向晶体生长，从而产生更致密的珐琅状磷灰石晶体。总的来说，该研究提出了一种临床中有效修复牙釉质的仿生矿化策略，并为生物矿物的形成机制研究提供了新思路。
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图 6 相关研究（图源：Advanced Materials）
6、苏黎世大学最新发现：牙齿釉质形成的关键调节蛋白 Nogo-A！
2024 年 10 月 20 日，来自瑞士苏黎世大学口腔生物学研究所的 Thimios Mitsiadis 教授团队在 International Journal of Oral Science 期刊发表了一篇题为「An unexpected role of Nogo-A as regulator of tooth enamel formation」的文章，研究人员利用转基因小鼠模型，探讨了 Nogo-A 在牙齿发育过程中的表达及其功能。研究结果表明，Nogo-A 在牙齿发育中具有重要作用，其在牙源性上皮中的缺失会导致牙釉质形成缺陷。同时，该研究也强调了细胞内 Nogo-A 对调控成牙细胞分化相关基因的表达起到重要作用。总的来说，该研究揭示了 Nogo-A 在调控牙齿特异性发育过程中的重要性，并为探索牙釉质缺陷的发生机制及牙齿组织再生的潜在治疗应用提供新视角。
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图 7 相关研究（图源：International Journal of Oral Science）
总的来说，上述研究成果为牙齿釉质形成研究提供了重要启示，同时也为牙釉质修复和牙齿再生带来了光明前景！
参考资料：
Shao C, Jin B, Mu Z, et al. Repair of tooth enamel by a biomimetic mineralization frontier ensuring epitaxial growth. Sci Adv. 2019 Aug 30;5(8):eaaw9569. doi: 10.1126/sciadv.aaw9569.
Zhao H, Liu S, Wei Y, et al. Multiscale engineered artificial tooth enamel. Science. 2022 Feb 4;375(6580):551-556. doi: 10.1126/science.abj3343.
Shan S, Tang Z, Sun K, et al. ACP-Mediated Phase Transformation for Collagen Mineralization: A New Understanding of the Mechanism. Adv Healthc Mater. 2024 Jan;13(2):e2302418. doi: 10.1002/adhm.202302418.
Alghadeer A, Hanson-Drury S, Patni AP, et al. Single-cell census of human tooth development enables generation of human enamel. Dev Cell. 2023 Oct 23;58(20):2163-2180.e9. doi: 10.1016/j.devcel.2023.07.013.
Lei C, Wang KY, Ma YX, et al. Biomimetic Self-Maturation Mineralization System for Enamel Repair. Adv Mater. 2024 Apr;36(16):e2311659. doi: 10.1002/adma.202311659.
Pagella P, Lai CF, Pirenne L, et al. An unexpected role of neurite outgrowth inhibitor A as regulator of tooth enamel formation. Int J Oral Sci. 2024 Oct 20;16(1):60. doi: 10.1038/s41368-024-00323-x.
Jiang W, Wang G, Wu W, et al. The effect of calcium phosphate ion clusters in enhancing enamel conditions versus Duraphat and Icon. Aust Endod J. 2023 Sep;49 Suppl 1:46-57.
通讯（合作）作者：
唐睿康，浙江大学化学系教授（求是特聘）。1991-1995 年就读南京大学基础学科教学强化部、获学士学位；1995-1998 年为南京大学化学化工学院研究生、获博士学位；1998-2001 年在纽约州立大学布法罗分校从事博士后研究；2001-2005 年任纽约州立大学布法罗分校化学系研究助理教授；2005 年 2 月到浙江大学化学系工作至今，2021 年 1 月起担任浙江大学实验室与设备管理处处长。2006 年入选教育部长江学者奖励计划特聘教授，2011 年获得中国青年科技奖，2016 年获得国家杰出青年科学基金，2018 年入选国家万人计划创新领军人才。是浙江大学求是高等研究院、硅材料国家重点实验室、附属邵逸夫医院浙江省骨骼肌肉退变与再生修复转化研究重点实验室成员。围绕生物矿化开展多学科交叉研究，内容包括：材料合成、生物材料、仿生修复以及材料调控生物等，涉及化学、材料、生物和医学等多个领域，主持国家重点研发计划项目及国家自然科学基金委重点项目等。
陈卓，浙江大学医学院附属口腔医院主任医师、博士生导师，牙体牙髓学科常务副主任兼华家池总院牙体牙髓科主任。法国里昂第一大学联合培养博士，美国德克萨斯健康科学中心博士后，浙江省医坛新秀。中华口腔医学会牙体牙髓病学专委会委员，中华口腔医学会口腔遗传病与罕见病专委会委员，浙江省口腔医学会牙体牙髓病学专委会副主任委员。
牛丽娜，教授、主任医师、博士研究生导师。教育部青年长江学者，中国科协青年人才托举工程项目入选者。现任第四军医大学第三附属医院院长，口腔修复科主任，教授、博士生导师，兼任兼任中华口腔医学会口腔修复专委会常委、陕西省口腔修复专委会候任主委、J Dent 编委等。长期从事口腔修复学的医、教、研工作，围绕牙、骨等硬组织的缺损修复问题开展深入研究，先后荣获国际牙科研究协会百年新兴领袖奖、第四届国之名医青年新锐奖、树兰医学青年奖等奖项。长期从事仿生矿化机制及牙、骨等硬组织修复领域科研工作，提出仿生矿化修复的全新机制，成功构建系列胶原支架材料，形成仿生钙化、硅化及杂化 3 项新技术，解决了矿化技术修复骨缺损的关键难题。先后主持国家青年 863 项目、国科金优青项目等 18 项基金；以第一/通讯作者在 Nat Mater、Adv Mater 等国际期刊发表 SCI 论文 100 余篇；授权国家专利 11 项，获省部级特等奖及一等奖 3 项；指导研究生 20 余名；出版及参译专著 5 部，参与制定 2 项国家临床标准和 2 项专家共识。
江雷，教授、博士生导师，无机化学家，纳米材料专家，中国科学院院士、发展中国家科学院院士、美国国家工程院外籍院士。在交叉科学领域从事仿生界面材料的合成与制备方面的研究，在功能界面材料、有机/无机纳米杂化材料、光电转换材料、SPM 技术等方面都取得过重要成就，在仿生特殊浸润性界面材料方面取得了系统的原创性成果。担任《Small》国际顾问编委会主席、《材料科学》副主编、《Adv. Funct. Mater.》、《ACS Nano》、《Adv. Mater. Interfaces》、《高等学校化学学报》、《无机化学学报》、《高分子学报》等杂志的编委。
郭林，北京航空航天大学教授，博士生导师，教育部长江学者奖励计划特聘教授；国家杰出青年基金、国务院政府特殊津贴、宝钢优秀教师奖获得者。2001 年北京航空航天大学首批校长直聘教授，现为教育部仿生智能界面科学与技术教育部重点实验室副主任；中国化学会理事、中国颗粒学会理事，中国化工学会无机盐专业学科带头人，英国皇家化学会 Fellow。研究方向集中在非晶/晶体纳米材料的可控合成、仿生可控组装技术、纳米材料生物应用技术等。先后承担国家杰出青年基金、国家自然科学基金重点基金、国家 「863」 项目、 国家重点研发计划等研究课题。在 Science, Nature，Nat. Catal., Chem. Soc. Rev., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., PNAS 等国际刊物发表 SCI 收录论文 300 余篇，2013 年获得国家自然科学二等奖。
邓旭亮，北京大学口腔医院主任医师，教授，博士生导师，教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年基金获得者，中组部万人计划领军人才，现任北京大学口腔医院科研副院长，北京大学跨学部生物医学工程系常务副系主任，国家药监局口腔材料重点实验室主任，口腔数字化医疗技术和材料国家工程实验室副主任，生物医用材料北京实验室副主任，国家口腔疾病临床医学研究中心副主任。获选全国优秀科技工作者，第三届 「 树兰医学奖 」 青年奖，第十一届光华工程科技奖青年奖等。近年来主持了多项科研项目，包括国家杰出青年科学基金，国家自然科学基金重大课题，国家重点研发计划项目等。长期从事生物材料和口腔再生医学的基础和应用研究，在国内外高水平杂志发表论文 180 余篇，获授权美国发明专利和国家发明专利 20 余项，获系列国药局 III 类医疗器械注册证。
Thimios Mitsiadis，苏黎世大学医学院口腔生物学教授，主要研究方向为遗传性疾病与口腔面部发育；干细胞在稳态、病理和再生中的作用；颅面复合体的神经支配和血管化；纳米技术、「 芯片上的器官 」 技术与治疗等。
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