非结核分枝杆菌 (nontuberculosis mycobacteria，NTM) 是指除结核分枝杆菌复合群和麻⻛分枝杆菌以外的⼀⼤类分枝杆菌的总称。非结核分枝杆菌病 (nontuberculosis mycobacteria diseases，NTMD) 是一种由 NTM 感染导致的慢性进展性疾病，其中非结核分枝杆菌肺病（nontuberculosis mycobacteria pulmonary diseases，NTM-PD）最为常见。
近年来，NTM 病呈快速增多趋势，并已成为威胁人类健康的公共卫生问题 [1，2]。NTM-PD 的临床表现与结核病类似，但 NTM 对标准抗结核药物的反应差，治疗效果不佳。NTM 病发病机制不完全清楚，阻碍了 NTM 病新诊断方法和新治疗策略的研发。
NTM 是广泛存在于环境中的微生物，人类可能普遍暴露于这些微生物。然而，只有部分人群会发展为 NTM 病。这表明，除了微生物的致病性或环境因素外，宿主遗传因素在 NTM 病的发展中也起着至关重要的作用 [3, 4]。目前，分枝杆菌病的遗传易感性研究主要集中在结核病和麻风病 [5-8]，NTM 病的遗传易感性研究较为有限。
2025 年 1 月 22 日，同济大学附属上海市肺科医院沙巍团队，徐金富教授（现华东医院），戈宝学、郑瑞娟团队和刘海鹏研究员合作在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 在线发表题为 A genome-wide association study identified PRKCB as a causal gene and therapeutic target for Mycobacterium avium complex disease 的研究工作。本研究通过全基因组关联分析（genome-wide association study， GWAS），鉴定出 16 号染色体 16p21 是 NTM 肺病的遗传易感区段，该区段内的 PRKCB 基因是 NTM 肺病的易感基因。rs194800 位点 C 风险等位基因促进 PRKCB 基因的表达，PRKCB 通过阻断巨噬细胞内 NTM 吞噬体与溶酶体的融合，降低机体清除 NTM 的能力，增加 NTM 病患病风险。PRKCB 的抑制剂能有效抑制 NTM 的感染。结合遗传分析和功能研究，本研究揭示了 NTM 肺病的宿主遗传易感基因及其生物学机制，并探讨了其潜在的治疗价值，为 NTM 肺病的防治策略提供了新的思路。
已有的流行病学调查资料表明，宿主的遗传因素在 NTM 病发病过程中发挥重要作用。为探索新的 NTM 病易感基因，作者通过 2 个独立汉族人群（包括 1,426 例样本）进行两阶段 GWAS 研究，发现 16 号染色体 16p21 是 NTM 肺病，尤其是鸟胞分枝杆菌肺病的遗传易感区段，该区段内的 rs194800 位点遗传变异与包括鸟胞分枝杆菌肺病、脓肿分枝杆菌肺病在内的 NTM 肺病显著相关。携带有 rs194800 位点 C 等位基因的个体，患 NTM 肺病的风险增加，肺部病损更加严重。rs194800 位点位于 CHP2 和 PRKCB 之间的基因间区域，通过 eQTL 分析发现，携带 rs194800 位点 C 等位基因的个体伴有 PRKCB 基因表达水平上升。
PRKCB（protein kinase C beta，PRKCB）基因属于蛋白激酶 C 家族的一员。PRKCB 基因在细胞内起着关键的信号传导作用，参与多种细胞过程，如增殖、分化、凋亡等，但 PRKCB 基因在 NTM 感染致病中的功能尚不清楚。作者通过鸟分枝杆菌感染 PRKCB 基因敲除小鼠动物实验，发现 PRKCB 加剧了鸟分枝杆菌感染。同时在鸟胞分枝杆菌肺病和堪萨斯分枝杆菌肺病患者肺部肉芽肿组织中，PRKCB 基因的表达水平显著上升， 证实 PRKCB 基因在 NTM 感染致病过程中发挥重要作用。
作者接下来分析了 PRKCB 基因对宿主巨噬细胞清除 NTM 能力的影响，发现 PRKCB 基因抑制巨噬细胞内 NTM 吞噬体的成熟，进而抑制了巨噬细胞清除 NTM 的能力，促进了 NTM 在巨噬细胞内的存活。蛋白质谱和免疫共沉淀实验表明，PRKCB 分别与溶酶体 V-ATPase 复合物上的 G 亚基以及液泡蛋白分选相关蛋白 16（Vacuolar Protein Sorting 16, VPS16）有相互作用。VPS16 是 VPS 复合物的一部分，它通过与其他溶酶体蛋白和相关分子相互作用，确保吞噬体能够与溶酶体融合，从而完成细胞吞噬和清除外来物质的过程。PRKCB 与 ATP6V1 G 和 VPS16 的结合，阻断了 VPS16 介导的溶酶体与吞噬体的融合，降低了巨噬细胞清除 NTM 的能力。
最后，使用 PRKCB 的抑制剂，ruboxistaurin 治疗鸟分枝杆菌感染的小鼠，能够减轻小鼠肺部病理损伤，降低小鼠肺部的荷菌量，表明 PRKCB 可以作为鸟分枝杆菌病的宿主导向治疗靶点。
本研究利用全基因组关联分析技术，发现了 NTM 肺病的易感基因，并阐明了遗传变异增加 NTM 肺病患病风险的生物学机制，为 NTM 肺病的遗传学研究提供了全新的视角和深入的理解，为实现 NTM 肺病的精准诊疗奠定基础。
同济大学附属上海市肺科医院沙巍教授、徐金富教授（现华东医院）、戈宝学教授、刘海鹏研究员为该论文的共同通讯作者。同济大学附属上海市肺科医院郑瑞娟副研究员为该论文的第一作者和共同通讯作者，青岛大学附属医院/上海交通大学李志强教授，同济大学附属上海市肺科医院方维俊博士研究生，楼海医师为该论文的共同第一作者。
