专家对话：蔡志坚/冯华军团队发现克服抗 PD-1 治疗耐药新靶点

学术 2025-01-23 16:58 浙江

2024 年 1 月 21 日，浙江大学基础医学院/浙江大学医学院附属第二医院蔡志坚教授与浙江农林大学环境与资源学院冯华军教授团队合作在 Cell Press 细胞出版社期刊 Cell Reports Medicine 发表了题为「MFGE8 induces anti-PD-1-therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1」的研究论文。该研究揭示了胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）的 PD-L1 在介导抗 PD-1 治疗抵抗中的关键作用，提出通过抑制 PD-L1 分选至 EVs 克服抗 PD-1 治疗抵抗的新理念，并系统揭示了 PD-L1 分选至 EVs 的机制，为解决抗 PD-1 治疗耐药这一临床问题提供了新的策略。

免疫检查点抑制剂抗 PD-1/抗 PD-L1（αPD-1/αPD-L1）是肿瘤免疫治疗进展的里程碑，已被用于治疗多种肿瘤，包括非小细胞肺癌、胃癌、黑色素瘤和肾细胞癌。虽然 αPD-1/αPD-L1 在很大程度上延长了晚期肿瘤患者的生存期，但 αPD-1/αPD-L1 治疗的临床反应率较低，介于 10%-30%。此外，一些肿瘤，如前列腺癌和胰腺癌，对 αPD-1/αPD-L1 疗法不敏感。因此，阐明导致 αPD-1/αPD-L1 治疗耐药的机制至关重要。肿瘤细胞来源的 EVs（Tumor cell-derived EVs, TEVs）在抑制抗肿瘤免疫中至关重要。TEVs 携带高水平的膜 PD-L1，并通过 PD-L1 抑制抗肿瘤免疫。已有研究报道，TEVs 的 PD-L1 参与 αPD-L1 治疗耐药性的产生，但 TEVs 的 PD-L1 在 αPD-1 治疗耐药性中的作用仍不清楚。

围绕该问题浙江大学基础医学院/浙江大学医学院附属第二医院蔡志坚教授和浙江农林大学环境与资源学院冯华军教授团队首先明确了 TEVs 的 PD-L1 参与 αPD-1 治疗抵抗的形成。随后，团队发现肿瘤细胞通过分泌 MFGE8 诱导 PD-L1 分选至 TEVs，而 MFGE8 中和抗体可有效废除 αPD-1 治疗抵抗现象。研究结果全文在 Cell Reports Medicine 发表。

在这项研究中，团队首先通过抑制 αPD-1 治疗抵抗肿瘤分泌 EVs；回输 PD-L1 阳性 TEVs 至 αPD-1 治疗敏感肿瘤；并结合 αPD-1 治疗肿瘤病人临床数据明确了 TEVs 的 PD-L1 介导 αPD-1 治疗抵抗的发生。随后，团队发现随着肿瘤进展，TEVs 的膜 PD-L1 水平持续增加。通过免疫共沉淀和蛋白质谱分析，团队揭示了 UBE4A 介导的 PD-L1 泛素化促进其分选至 EVs。研究团队进一步通过蛋白组学手段发现在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞通过分泌更高水平的 MFGE8 活化整合素信号，上调 UBE4A 的表达，促进更多的 PD-L1 分拣至 TEVs，最终诱导 αPD-1 治疗抵抗。而通过 MFGE8 中和抗体联合 αPD-1 治疗，可克服 αPD-1 的治疗抵抗，显著提高 αPD-1 的疗效。该研究从 PD-L1 分选至 TEVs 的角度切入，系统性阐述了 MFGE8-UBE4A 轴在介导 PD-L1 的 TEVs 分拣过程中的重要作用，从而为克服 αPD-1 治疗耐药提供新的策略和靶点。

作者采访

Cell press: 本研究最大的创新点是什么？

蔡志坚教授：如上所述，我们系统性的实验证据表明 TEVs 的 PD-L1 是造成 αPD-1 治疗耐药的重要原因。基于这一发现，我们认为有两种策略可以克服 αPD-1 治疗耐药。第一，减少 PD-L1 阳性 TEVs 的产生。然而，目前还没有可用于抑制 EVs 生成的药物。即使有，非选择性抑制 EVs 的生成很可能会带来难以预期的风险；因为细胞分泌 EVs 是一种非常普遍的现象，而且有些 EVs 亚群具有重要的生理功能。第二，通过降低 PD-L1 分拣至 TEVs，这是一种相对可行的方案。因此，我们首次提出通过抑制 PD-L1 分选至 TEVs 克服 αPD-1 治疗抵抗的策略，具有很强的概念先进性。此外，本研究发现 UBE4A 介导的 PD-L1 泛素化诱导 PD-L1 分选至 TEVs；更重要的是，UBE4A 随着肿瘤进展而增加，这是 MFGE8 在肿瘤发展过程中增加的结果，该结果直接促进肿瘤细胞分泌含有更高 PD-L1 水平的 EVs。因此，揭示了 MFGE8-UBE4A 轴介导的 PD-L1 水平在 TEVs 中上调的机制也是本研究的主要创新之处。

Cell press: 本项研究对克服临床 αPD-1 治疗抵抗具有哪些指导意义？

蔡志坚教授：有效的疾病治疗靶点应该是在应激条件下表达，并可由疾病情境特异诱导。我们的结果表明，无论是 UBE4A 还是 MFGE8 均随着肿瘤的发展进行性升高。虽然，细胞在正常情况下均可表达 UBE4A 和 MFGE8；但在肿瘤情况下，UBE4A 和 MFGE8 更可能是肿瘤病理的产物。除了在肿瘤小鼠，我们也可观察到 UBE4A 和 MFGE8 在病人肿瘤组织的异常升高。因此，UBE4A 和 MFGE8 可成为克服 αPD-1 治疗抵抗的特异靶点。此外，我们在肿瘤病人外周血中发现更高的 MFGE8，而且 MFGE8 更高的肿瘤病人对 αPD-1 治疗响应更差。这一结果表明，血液 MFGE8 还可作为预测 αPD-1 疗效的潜在靶标。

Cell press：本项研究临床转化前景如何？

蔡志坚教授：MFGE8 正常的生理功能主要是促进巨噬细胞的吞噬功能，从而协助其对凋亡细胞的清除。我们在 MFGE8 基因缺陷小鼠中没有观察到明显的组织病理损伤，而且小鼠各谱系血细胞的发育及数量都是正常的。相应的，经 MFGE8 中和抗体单独或 αPD-1 联合处理的肿瘤小鼠，没有出现明显的组织病理损伤，表明作为肿瘤治疗靶点，MFGE8 具有较高的安全性。这很可能是因为除了 MFGE8，机体还有其他清除凋亡细胞的方式。因此，系统性的 MFGE8 阻断并不会产生明显的毒副作用。此外，作为分泌蛋白，MFGE8 的功能很容易被单抗药物所阻断，而单抗药物的生产工艺已经非常成熟。可见，作为克服 αPD-1 治疗耐药的靶点，MFGE8 具有很高的转化前景。

Cell press：针对本项发现团队是否有下一步的研究计划？

蔡志坚教授：相信看到自己的研究成果能在临床上转化应用是所有科学家最大的愿景。团队希望能得到社会资本的支持，帮助我们制备产业级别的人源化 MFGE8 单抗。获得该单抗后，我们计划通过免疫系统人源化小鼠肿瘤模型，观察 MFGE8 单抗联合 αPD-1 治疗对 αPD-1 抵抗肿瘤的疗效，从而评价 MFGE8 单抗是否有可能提高人抗肿瘤免疫，从而缓解 αPD-1 治疗抵抗现象。在此基础上，我们也将研究 MFGE8 单抗的毒理和药代，初步评价其安全性。

作者介绍

蔡志坚

浙江大学教授、博士生导师。长期从事胞外囊泡与免疫调控方面的研究。目前，以通讯作者在国际知名期刊 Immunity、Cell Metabolism、J Extracell Vesicles、Nat Commun、 Cell Reports Medicine、Cell Reports、Cell Mol Immunol 等发表 SCI 论文 40 余篇。以第 1 发明人获得国家发明专利授权 8 项。获国家自然科学基金委重点项目资助 1 项；以子课题负责人承担国家重点研发计划 1 项。担任中国研究型医院学会细胞外囊泡研究与应用专业委员会常委、中国免疫学会基础免疫分会委员、浙江省免疫学会理事、浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会常委、浙江省细胞学会医学细胞生物学专业委员会副主任委员、Cell Mol Immunol、EVCNA、Sci Rep、Discov Med 杂志编委。

冯华军

冯华军，教授，博士生导师，浙江农林大学环资学院院长。长期从事环境健康、环境绿色修复领域的研究，成果获浙江省科学技术进步奖、环境保护科学技术奖、中国专利奖、浙江省首届知识产权奖等省部级以上奖项 13 项，其中第一完成人 4 项。主持国家自然科学基金区域创新发展联合基金、国家重点研发计划课题等省部级以上科研项目 15 项，在 Cell Reports、Nature Water、Appl Environ Microbiol 等高水平期刊上发表论文 100 余篇，授权发明专利 80 余项，撰写科普专著 1 部、参编国际专著 1 部。

何煜舟

何煜舟，医学博士，主任中医师，硕士生导师。浙江中医药大学附属第二医院（浙江省新华医院）党委书记。任中华中医药学会急诊危重症分会常委、中国中医药研究促进会急诊分会副会长、中华中医药学会老年病分会常委等。长期从事咳嗽、哮喘、间质性肺病等呼吸道内科的临床和科研工作。近年来通过 AI 人工智能多模态与多组学辅助中西医结合的创新模式，提高脓毒症患者的治疗效果。目前正在主持浙江省「尖兵领雁+X」重大项目，在 Pharmacological Research 等发表 SCI 论文 10 余篇。

其他作者：

浙江大学医学院博士研究生王文慧、厦门医学院副教授陈际名博士、浙江大学医学院博士后王识博博士和福建医科大学孙鑫海硕士生是本文的共同第一作者。浙江农林大学环境与资源学院冯华军教授和浙江中医药大学附属第二医院何煜舟主任中医师是本文的共同通讯作者。

审核：蔡志坚

图片版权：Cell Reports Medicine、图虫创意

如需代发文章宣传、新闻稿、招聘等，请后台回复【学术】添加小编

我们长期为科研用户提供前沿资讯、实验方法、选品推荐等服务，并且组建了 70 多个不同领域的专业交流群，覆盖神经科学、肿瘤免疫、基因编辑、外泌体、类器官等领域，定期分享实验干货、文献解读等活动。

添加下方二维码，回复【】中的序号，即可领取对应的资料包哦～

【2401】论文写作干货资料（100 页）

【2402】国内重点实验室分子生物学实验方法汇总（60 页）

【2403】2024 最新最全影响因子（20000+ 期刊目录）

【2404】免疫学信号通路手册

【2405】PCR 实验 protocol 汇总

【2406】免疫荧光实验 protocol 合集

【2407】细胞培养手册

【2408】蛋白纯化实验手册

转载须知

【非原创文章】「丁香学术」特邀稿件，作者授权发布。本内容著作权归作者所有，欢迎个人转发分享。未经授权禁止转载，违者必究！

丁香学术

「丁香学术」是丁香园-丁香通旗下科研类公众号，致力于传播有价值的学术报道，解读有深度的学术文章。

最新文章

颠覆认知！小熊猫体内发现一种独特的冠状病毒：可能对动物和人类健康构成威胁

Nature 子刊：司龙龙团队连发两项成果，为减毒活疫苗开发提供新策略

王露课题组招聘科研助理/助研/副研

程和平院士、吴朝晖院士、张旭院士、王以政院士等联合撰文：脑机接口技术发展现状及未来

Nat Metab：雷群英/尹淼揭示揭示由 NUFIP1 介导的氨基酸感知在 DDR 的机制与在肠道上皮稳态维持中的作用

开门红，6 所大学，齐发顶刊

Science 子刊：你肚子上长的每一斤肉，都在让你的大脑慢慢变小

GPB：陈润生/陈畅等人破译枸杞子基因组图谱并揭示其生物活性成分及其合成路径

娄继忠研究组特别研究助理/博士后招聘启事

柳叶刀子刊：40 岁前千万别得糖尿病！三十年随访发现，其死亡风险是同龄人的 3.7 倍

PNAS：西安交大黄荣/王昌河团队揭示调控慢性疼痛新机制

NC：李毓龙团队揭秘神经肽-小分子神经递质共同传递在体内的动态差异和调控机制

朱玉超实验室招聘科研助理/博士后

连发两篇！乔杰院士在女性生育健康研究领域再获新成果

Angew：湖南大学聂舟团队开发配体响应的人工蛋白质-蛋白质通讯系统构建用于现场可部署的无细胞生物传感

Cell Stem Cell：杜鹏课题组利用全能性干细胞实现小鼠早期胚胎发育过程精准重建

覃江江课题组博士后招聘启事

离诺贝尔奖最近的人-谢晓亮院士团队 2024 年文章精选

Cell 子刊：沙巍/徐金富/戈宝学/刘海鹏/郑瑞娟等发现非结核分枝杆菌肺病新的易感基因

Cell Genom：郑钜圣/周丹/潘安/陈裕明等绘制国人血清代谢物的遗传调控图谱

深圳医学科学院神经科学实验室招聘科研助理公告

滴两滴就能「长」出牙釉质？浙大团队发明仿生修补液

Cell：竺淑佳组揭示成年哺乳动物大脑皮层和海马内源 NMDA 受体的组装和结构

Cell：倪俊团队开启人工多酶复合体理性设计的新纪元

Cell：王二涛团队揭示植物区分共生与病原微生物的分子机制

复旦大学张娟娟课题组博士后招聘

饶毅团队连发两篇！发现迄今最显著的睡眠调控因子，开创睡眠研究新方法

Nature：魏文胜团队发布新一代线粒体碱基编辑器助力建立疾病动物模型

专家对话：蔡志坚/冯华军团队发现克服抗 PD-1 治疗耐药新靶点

北京大学-统计基因组与遗传流行病学、功能与单细胞多组学/AI 方向诚聘博士后

奶茶促癌实锤了！Nature 揭秘高果糖「喂养」癌细胞机制，癌细胞竟靠肝脏吃果糖

Neuron：杨竞团队阐明肠道-脑-肺部副交感神经反射的免疫调控功能

Cell：中国农大杨淑华团队 2025 年首篇

避免「帽子化」国家杰青、优青项目更名

朱晓强课题组诚聘博士后/副研究员/研究助理

陆军军医大学同日连发 2 篇 JAMA；Nature 首次揭示如何能「过目不忘」

Cell 子刊：颜春洪团队发现线粒体解偶联可有效抑制去势抵抗性前列腺癌生长

16+8 又翻车了吗？轻断食头发不保，中国研究再登顶刊

沈青团队招聘临床数据采集员

美国禁止向中国出口这类质谱、高参数流式细胞仪

2024 多组学研究大事记，有你熟悉的研究团队吗？

Cell 子刊：马斌团队揭示诱导肿瘤免疫原性细胞死亡新策略

全球首款司美格鲁肽软糖上市，价格是吃药的 1/5，靠谱吗

2024 年「上海科技青年 35 人引领计划」终审结果公示

娄继忠研究组特别研究助理/博士后招聘启事

三年 23 篇 CNS！诺奖得主 David Baker 最新 Nature 攻克眼镜蛇毒

Nature：杨泗春团队开启抗乳腺癌药物研发新方向

Neuron：陈忠/胡薇薇团队揭示 ADHD 的药物干预新靶标

首批男性 HPV 疫苗国内获批上市

许瑞明研究组特别研究助理博士后招聘启事

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉