女性生殖健康是女性整体健康的重要组成部分，它关系到女性的生活质量、家庭幸福和后代健康。但有研究报告指出，我国女性生殖健康的问题凸出，且生殖健康知识知晓率相对较低。
乔杰院士多年来一直从事妇产及生殖健康相关临床与基础研究工作，带领团队不断揭示常见生殖障碍疾病病因及诊疗策略、创新生育力保存综合体系等，并从遗传学、表观遗传学角度对人类早期胚胎发育机制进行深入了研究，为改善女性生育力、防治遗传性出生缺陷等做出了重要贡献，大力推动了我国女性生殖健康事业发展。
近日，乔杰院士团队及其合作者在 Developmental Cell 和 Cell Host & Microbe 杂志连发两篇文章，对人类卵裂期阻滞的分子机制和肠道菌群在多囊卵巢综合征中的病理作用进行了深入解析，两项工作对辅助生殖技术的优化和女性生殖健康等具有重要意义。
一、人类卵裂期胚胎阻滞新机制被揭示
据统计，大约 16.7% 的成年人一生中会受到不孕症的影响，对人类健康构成重大挑战。有研究发现，人类胚胎的卵裂期阻滞极大地限制了不孕症治疗的成功率，其中，母源-合子转换（Maternal-To-Zygotic Transition, MZT）异常是一个潜在的因素。然而，其内在的分子调控机制等仍不清楚。
2025 年 1 月 13 日，乔杰院士及其合作者在 Developmental Cell 杂志发表了题为 Allelic transcriptomic profiling identifies the role of PRD-like homeobox genes in human embryonic cleavage-stage arrest 的研究论文，该研究通过对人类着床前胚胎进行等位基因转录组分析，准确地量化了 MZT 的进展，并确定了 DPRX 和 ARGFX 为参与 MZT 的关键调控因子，其缺乏会严重损害 MZT 和谱系规范，并导致组蛋白乙酰化的异常滞留。因此，这一研究确定了与人类 MZT 有关的因素，并阐明了人类卵裂期阻滞的病因学。
图 1 相关研究（图源：[1]）
研究人员收集了 38 个胚胎，跨越从受精卵到囊胚的 6 个连续阶段，并进行了单细胞全长转录组测序，为了揭示人类着床前胚胎的等位基因转录特征，他们基于亲本基因组信息，通过单核苷酸多态性等位基因分型分析区分胚胎中转录本的亲本来源，并描绘了亲本基因组的转录本在早期人类胚胎发生过程中的动态。研究结果显示，在所有发育阶段中，8 细胞阶段的母源转录本比例（Maternal Allelic Ratio，MAR）异质性最大，因此研究人员推测发育潜力的差异可能在很大程度上与 8 细胞阶段等位基因比例的强烈异质性有关。
接下来，研究人员分析了 MAR 与 8 细胞期所有基因表达水平之间的相关系数。在所有基因中，DPRX 的表达水平与 MAR 呈最强的负相关，ARGFX 是与 MAR 负相关的第二强转录因子。进一步的分析发现，DPRX 和 ARGFX 之间存在冗余调节，而同时敲降两者则可严重影响胚胎的发育，因此，DPRX 和 ARGFX 在调节胚胎发育方面具有协同作用。
机制层面，他们发现 DPRX 和 ARGFX 缺乏会导致早期人类胚胎的乙酰化异常滞留，这将导致人类卵裂期胚胎的阻滞。不过，通过在培养液中添加促去乙酰化作用的药物依昔苯酮（Exifone）则可改善 DPRX 和 ARGFX 双敲胚胎的发育潜能。总之，本研究不仅鉴定出人类卵裂期胚胎阻滞的关键 MZT 调控因子，还为挽救胚胎发育阻滞提供了潜在治疗新思路。
图 2 DPRX 和 ARGFX 调控人类卵裂期胚胎的阻滞（图源：[1]）
二、肠道真菌通过其次级代谢物促进多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种非常普遍的内分泌和代谢疾病，伴有生殖异常的风险增加。据统计，PCOS 影响全世界 6% - 10% 的育龄妇女，因此是最常见的生殖内分泌疾病之一。鉴于 PCOS 的高患病率，发现其发病机制并开发有效的治疗方案具有重要的临床意义。虽然有研究表明，PCOS 个体表现出肠道细菌的破坏，但肠道菌群在 PCOS 中的作用在很大程度上尚不清楚。
2025 年 1 月 8 日，乔杰院士及其合作者在 Cell Host & Microbe 杂志发表了题为 The intestinal fungus Aspergillus tubingensis promotes polycystic ovary syndrome through a secondary metabolite 的研究论文，该研究发现肠道真菌塔宾曲霉菌（Aspergillus tubingensis）及其次生代谢物在多囊卵巢综合征的发病机制中起着关键作用，这也为改善该病的治疗提供了一种新策略。
图 3 相关研究（图源：[2]）
研究人员结合内部转录间隔区 2（Internal transcribed spacer 2，ITS2）基因测序和培养依赖策略，探讨了 PCOS 患者和健康供体之间肠道菌群结构的差异。与健康对照相比，PCOS 患者的塔宾曲霉菌显著增加，他们在中国 3 个不同地理区域的样本中均发现了该现象，表明塔宾曲霉菌不仅与 PCOS 发病密切相关，且不受地域限制。
接下来，在确定了塔宾曲霉菌是肠道内定植的真菌成员后，研究人员借助小鼠模型，发现塔宾曲霉菌可通过抑制肠道 3 型固有淋巴样细胞（ILC3）中芳烃受体（AhR）-白细胞介素 22（IL-22）通路（AhR-IL-22 通路）诱导小鼠 PCOS 样表型，比如睾酮和黄体激素水平升高，卵巢黄体数量减少等。
随后，研究人员确定了正是塔宾曲霉菌中次级代谢物 AT-C1 发挥着抑制 AhR-IL-22 通路的功能。更加重要的是，通过临床队列数据，他们还发现 PCOS 患者粪便 AT-C1 水平显著升高，而血浆 IL-22 浓度则显著降低，AT-C1 水平与 IL-22 水平呈强负相关，这表明 AT-C1 与临床 PCOS 表型显著相关。
图 4 肠道塔宾曲霉菌通过 AT-C1 促进 PCOS（图源：[2]）
总的来说，该研究揭示了肠道菌群在 PCOS 病理过程中的潜在作用。此外，研究人员还指出，未来的工作需要进一步确定参与 AT-C1 诱导 PCOS 的生物合成酶，并制定相应的靶向干预策略，比如通过抑制 AT-C1 的产生来改善 PCOS 的治疗。
参考文献
[1] Guo Q, et al., Allelic transcriptomic profiling identifies the role of PRD-like homeobox genes in human embryonic-cleavage-stage arrest. Development Cell. 2025 Jan 13.
[2] Wu J, et al., The intestinal fungus Aspergillus tubingensis promotes polycystic ovary syndrome through a secondary metabolite. Cell Host Microbe. 2025 Jan 8.
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图片来源：图虫创意
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