Cell 子刊:马斌团队揭示诱导肿瘤免疫原性细胞死亡新策略

学术   2025-01-20 16:59   浙江  
癌症免疫疗法尤其是免疫检查点抑制剂(如 PD-1 抗体)在某些癌症类型中展现了显著的临床疗效。然而,许多患者对现有的免疫疗法反应不佳,部分原因在于肿瘤微环境的复杂性以及肿瘤细胞的免疫逃逸机制。免疫原性细胞死亡(ICD)是一种能够激活免疫系统对抗肿瘤的细胞死亡形式,它通过释放损伤相关分子模式(DAMPs)来吸引和激活免疫细胞,从而增强抗肿瘤免疫反应 [1, 2]。ICD 的诱导对于提高免疫疗法的效果具有重要意义。然而,目前临床上能有效诱导肿瘤 ICD 的手段仍然比较有限。

2025 年 1 月 16 日,上海交通大学马斌团队在 Cell Reports Medicine 期刊上发表文章 Targeting the mevalonate pathway potentiates NUAK1 inhibition-induced immunogenic cell death and antitumor immunity。该研究发现激酶 NUAK1 的抑制能诱导肿瘤 ICD,但存在胆固醇代谢的负反馈调控。通过系统性使用他汀类药物(HMGCR 抑制剂),可以抑制胆固醇的合成,并改善 NUAK1 抑制剂诱导肿瘤 ICD 的效果和增强抗肿瘤免疫。博士研究生桂黎明和陈楷文为该论文的共同第一作者,马斌博士为唯一通讯作者。


研究团队首先通过全激酶组范围的 CRISPR-Cas9 敲除筛选,发现 NUAK1 的抑制会引发肿瘤 ICD,此效应依赖于活性氧(ROS)的积累和内质网应激(ER stress)的产生。ROS 的积累则是由于 NUAK1 下游 NRF2 介导的抗氧化基因表达下调所致。NUAK1 抑制的体内抗肿瘤功效依赖于 T 细胞免疫。对 NUAK1 阻断的分子作用机制的进一步分析还发现,由 ICD 诱导的内质网应激下游的 XBP1s 所激活的甲羟戊酸途径/胆固醇生物合成,起到了负反馈机制的作用。通过 CRISPR 敲除或 HMGCR 抑制剂辛伐他汀靶向甲羟戊酸途径,可以增强 NUAK1 抑制介导的 ICD 和抗肿瘤活性。体外实验结果显示,胆固醇的抗氧化特性可以抑制 ROS 的生成,从而影响 NUAK1 抑制剂诱导的细胞死亡。给予小鼠高胆固醇饮食会削弱 NUAK1 抑制剂的抗肿瘤效果。

前期的研究表明,抑制胆固醇的合成或吸收除了能够降低肿瘤微环境中髓系细胞的免疫抑制性和 T 细胞的耗竭 [3, 4],也会削弱 T 细胞的增殖和 NK 细胞的抗肿瘤功能 [5, 6]。为了最大限度地减少他汀类药物对淋巴细胞的潜在不良影响,此研究提出了一种结合 NUAK1 抑制剂、他汀类药物和 PD-1 抗体的联合治疗策略。实验结果显示,这种组合在不同的肿瘤模型中展现了显著的抗肿瘤效果。通过流式细胞术分析,研究发现联合治疗组的肿瘤中有更多的 CD8+ T 细胞和 NK 细胞浸润,且这些细胞表达更高水平的活化标志物。


综上所述,本研究揭示了靶向甲羟戊酸途径与 NUAK1 抑制剂联合使用在癌症治疗中的潜力。通过抑制胆固醇合成,可以增强 NUAK1 抑制剂诱导的免疫原性细胞死亡,进而增强抗肿瘤免疫反应。这一发现为开发新的癌症联合治疗方案提供了理论基础,特别是在面对当前免疫检查点抑制剂和他汀类药物治疗效果有限的情况下。此外,本研究还为进一步探讨胆固醇在肿瘤免疫中的双重角色提供了新的视角,为未来临床前及临床研究提供了参考与指导建议。

原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101913

参考文献:

[1] Krysko D V, Garg A D, Kaczmarek A, Krysko O, Agostinis P, Vandenabeele P. Immunogenic cell death and DAMPs in cancer therapy. Nat Rev Cancer, 2012, 12(12): 860-875.

[2] Galluzzi L, Kepp O, Hett E, Kroemer G, Marincola F M. Immunogenic cell death in cancer: concept and therapeutic implications. J Transl Med, 2023, 21(1): 162.

[3] Yang Z, Huo Y, Zhou S, Guo J, Ma X, Li T, Fan C, Wang L. Cancer cell-intrinsic XBP1 drives immunosuppressive reprogramming of intratumoral myeloid cells by promoting cholesterol production. Cell Metab, 2022, 34(12): 2018-2035.

[4] Ma X, Bi E, Lu Y, Su P, Huang C, Liu L, Wang Q, Yang M, Kalady M F, Qian J, Zhang A, Gupte A A, Hamilton D J, Zheng C, Yi Q. Cholesterol Induces CD8(+) T Cell Exhaustion in the Tumor Microenvironment. Cell Metab, 2019, 30(1): 143-156.

[5] Yan C, Zheng L, Jiang S, Yang H, Guo J, Jiang L Y, Li T, Zhang H, Bai Y, Lou Y, Zhang Q, Liang T, Schamel W, Wang H, Yang W, Wang G, Zhu Z J, Song B L, Xu C. Exhaustion-associated cholesterol deficiency dampens the cytotoxic arm of antitumor immunity. Cancer Cell, 2023, 41(7): 1276-1293.

[6] Qin W H, Yang Z S, Li M, Chen Y, Zhao X F, Qin Y Y, Song J Q, Wang B B, Yuan B, Cui X L, Shen F, He J, Bi Y F, Ning G, Fu J, Wang H Y. High Serum Levels of Cholesterol Increase Antitumor Functions of Nature Killer Cells and Reduce Growth of Liver Tumors in Mice. Gastroenterology, 2020, 158(6): 1713-1727.

审核:马斌
图片版权:Cell Reports Medicine、图虫创意
如需代发文章宣传、新闻稿、招聘等,请后台回复【学术】添加小编
我们长期为科研用户提供前沿资讯、实验方法、选品推荐等服务,并且组建了 70 多个不同领域的专业交流群,覆盖神经科学、肿瘤免疫、基因编辑、外泌体、类器官等领域,定期分享实验干货、文献解读等活动。

添加下方二维码,回复【】中的序号,即可领取对应的资料包哦~
【2401】论文写作干货资料(100 页)
【2402】国内重点实验室分子生物学实验方法汇总(60 页)
【2403】2024 最新最全影响因子(20000+ 期刊目录)
【2404】免疫学信号通路手册
【2405】PCR 实验 protocol 汇总
【2406】免疫荧光实验 protocol 合集
【2407】细胞培养手册
【2408】蛋白纯化实验手册
转载须知
【非原创文章】「丁香学术」特邀稿件,作者授权发布。本内容著作权归作者所有, 欢迎个人转发分享。未经授权禁止转载,违者必究!

丁香学术
「丁香学术」是丁香园-丁香通旗下科研类公众号,致力于传播有价值的学术报道,解读有深度的学术文章。
 最新文章