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第一作者：Licheng Wu
通讯作者：陈宜峰
通讯单位：华东理工大学
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41557-024-01668-w
摘要
本研究报道了一种通过azlactone插入实现的饱和环胺多样化环扩张的新方法。该方法利用钌催化的C-C键形成、逆aza-Michael加成和内酰胺化过程，直接将甘氨酸衍生物作为两个碳原子的合成子插入到无应变的五元或六元饱和环胺中，构建了合成上具有挑战性的中等大小的aza环。这一同源化平台进一步实现了脂肪环中的一个或两个碳单元的模块化插入，为现有药物候选物的多样化和提高临床成功率提供了一个有前景的工具箱。
研究成果
华东理工大学陈宜峰在《Nature Chemistry》上发表了题为“Diversified ring expansion of saturated cyclic amines enabled by azlactone insertion”的论文，研究团队通过钌催化的策略，成功实现了从简单起始材料出发，构建具有复杂性和多样性的有机化合物库的目标。这一方法特别适用于药物发现领域，因为它允许对生物活性化合物库进行广泛筛选。通过直接编辑这些骨架的环系统，可以快速评估结构-活性关系，从而识别出无需从头合成的特权结构。研究中，通过将单个氮杂环转化为多达五个其他环，展示了在药物候选物多样化和临床成功率提高方面的潜力。
论文亮点
1.新颖的合成策略：提出了一种直接插入甘氨酸衍生物到饱和环胺中的新方法，实现了中等大小氮杂环的构建。
2.模块化合成平台：通过这一平台，可以模块化地在脂肪环中插入一个或两个碳单元，为药物候选物的多样化提供了新途径。
3.广泛的适用性：该方法不仅适用于简单的环胺，还能够扩展到更复杂的融合杂环，显示了广泛的底物适用性。
4.药物分子的后期修饰：展示了通过该方法对市售药物分子进行后期骨架编辑的能力，证明了其在药物化学领域的重要潜力。
图文导读
图1 | N-杂环的同源化环扩张。
图2 | 多样化的骨架编辑和合成应用。
图3 | 后期修饰和应用。
图4 | 机理研究。
结论
本研究成功开发了一种对容易获得的无应变饱和环胺进行骨架编辑的新方法，通过甘氨酸衍生物的区域选择性[n+2]反应，快速合成中等大小的N-杂环骨架。这一同源化协议为通过模块化插入一个或两个碳单元来多样化环系统建立了一个多功能平台。通过市售药物的后期骨架编辑展示了这一合成实用性，反映了其在药物化学领域，如癌症治疗中的重要潜力。
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