自身免疫性疾病（autoimmune diseases，AIDs）是由于机体自身免疫应答异常攻击正常细胞，导致自身组织损伤和器官功能障碍的一大类疾病总称。育龄期女性是多种AIDs的高发人群，AIDs可以导致不孕率和妊娠并发症增加，研究显示系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者的不孕率是健康女性的2.2倍［1］，妊娠并发症是非SLE女性的2~5倍［2］，因此生育障碍问题是AIDs患者需要关注的问题之一。
不孕症指一对夫妇1年以上未采取任何避孕措施，性生活正常而没有成功妊娠的生育障碍状态。据调查，我国育龄期女性不孕症的患病率约为15.5%［3］。近年来，随着多学科合作及诊治能力的提升，越来越多AIDs合并不孕症的患者在病情稳定的情况下选择辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）助孕。
但是，目前对AIDs合并不孕症患者的诊疗，仍存在诸多问题尚无明确答案及共识，如AIDs是否与不孕症相关、AIDs与妊娠是否相互影响、如何为AIDs合并不孕症的患者提供孕前咨询和治疗以保证母胎安全、AIDs合并不孕症患者辅助生育过程中如何使用抗凝药物等。
为规范此类患者的临床管理，我们对育龄女性常见的AIDs和相关自身抗体，包括抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、SLE、干燥综合征（Sjögren's syndrome， SS）、系统性硬化病（systemic sclerosis，SSc）、未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis， RA）、自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，ATD）以及抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）与不孕症的关系进行文献检索和分析，联合国内妇产科及生殖医学专家、风湿免疫病学专家、流行病学专家，首先由本共识工作组根据最新循证医学证据和临床诊治现状，初步制定该共识的框架、推荐内容和参考证据；接着采用Delphi专家函询的方法，邀请相关领域专家针对逐项共识内容进行重要性和适用性进行评价，并根据专家意见进行修改完善，形成共识终稿。此共识旨在为多学科合作共同管理AIDs合并不孕症的患者提供借鉴。
APS是一种系统性AIDs，其特征为患者血清中持续存在中高滴度抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，aPLs），且有静脉或动脉血栓形成和/或病理妊娠的临床综合征。APS可为原发，亦可与SLE或其他系统性AIDs并发。APS合并不孕症的报道极少，且aPLs对不孕症的影响仍存较大争议。、
2010年一项队列研究纳入了1 325例不明原因的不孕症患者、676例反复着床失败（recurrent implantation failure，RIF）患者、789例复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）患者和205例正常生育对照者，结果显示4组aPLs阳性率依次为8%、9%、11%和1.5%，不孕症患者、RIF患者和RSA患者aPLs阳性率显著高于正常生育对照者［4］。
2016年一项系统评价纳入31项研究，旨在比较不孕症女性与正常女性中aPLs阳性率的差异及对ART结局的影响。其中16项研究报道不孕症女性aPLs阳性率升高；
18项研究中的5项研究显示aPLs阳性对人类ART结局有不良影响；6项研究中有1项研究显示对aPLs阳性不孕症患者进行预防性抗凝治疗可改善ART结局，ART并未增加aPLs阳性不孕症女性发生血栓的风险［5］。
近期一项研究显示aPLs阳性不孕症女性行体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer， IVF-ET）时，可利用胚胎数、成熟卵母细胞数、囊胚数、植入率、临床妊娠率和活产率均低于aPLs阴性对照组［6］ 。
2022年一项meta分析结果显示，IgG型抗心磷脂抗体在RIF患者中阳性率高于对照组；而多种非标准aPLs，如IgA型抗β2糖蛋白I抗体（IgA-aβ2GP1抗体）、IgG和IgM型抗磷脂酰甘油酸（IgG/IgM-aPG）抗体在RIF患者中阳性率亦显著升高［7］。
最新一项meta分析显示2次IVF-ET失败的不孕症女性的多种类型的aPLs阳性率均高于成功妊娠的对照组［8］。
有研究提出aPLs可能通过干扰卵子发育、围种植期胚胎形态、子宫内膜容受性以及蜕膜化过程，导致患者生育力下降［9］。
近期一项研究在细胞水平证实，aPLs可导致内膜间质细胞异常蜕膜化、细胞衰老及炎症反应的发生，而低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）可在一定程度上逆转这一现象［10］。
✅2019年一项系统综述研究显示，aPLs与IVF-ET后临床妊娠率和活产率无相关性，但aPLs阳性组流产率升高［11］。
✅2021年一项meta分析表明，与IVF助孕成功组相比，失败组aPLs阳性率明显升高［12］；此研究还显示，aPLs阳性的女性流产率高于aPLs阴性的女性，而两组活产率、临床妊娠率相似。APS患者流产等妊娠不良结局和妊娠期血栓风险增加。
✅2021年一项meta分析表明，既往血栓史、两种或三种aPLs阳性、高滴度aPLs、狼疮抗凝物阳性和合并其他AIDs均显著增加APS患者妊娠并发症的发生风险［13］。
妊娠需要一个可快速应答且动态平衡的免疫系统，对成功妊娠至关重要。在整个妊娠过程中涉及诸多免疫细胞和免疫分子，它们构成复杂的细胞-分子网络。这张巨大的免疫网络在妊娠期表现为对胎儿这一“同种异体”抗原的识别和耐受，同时保持适度的免疫应答，避免病原体入侵的同时不攻击自体抗原［14］。对于APS等AIDs，在妊娠中可能会导致血栓加重或血小板进一步减低等情况。另外，在临床中因妊娠期反复出现的病理性妊娠或血栓或血小板减低等情况而去筛查可能的病因，从而发现APS疾病的存在，也不在少数［15］。
✅目前产科APS患者孕前推荐治疗方案为小剂量阿司匹林（low dose aspirin，LDA），孕后推荐LDA联合预防剂量的LMWH；
✅对于在应用LDA联合预防剂量LMWH后仍出现产科并发症的APS患者，可考虑增加LMWH至治疗剂量或加用硫酸羟氯喹（hydroxychlorqunie，HCQ）和/或孕早期加用小剂量糖皮质激素。
✅如上述治疗方案均失败，也可考虑使用静脉注射用免疫球蛋白［16-18］。
✅基于抗磷脂抗体（aPLs）及APS与不孕症的相关性，建议不明原因性不孕症患者进行aPLs筛查；建议对反复着床失败（RIF）患者常规进行aPLs筛查。
✅对于有辅助生育需求的APS患者，在疾病稳定且未使用致畸药物期间，应尽早接受辅助生殖治疗。对于合并产科APS患者强烈推荐应用预防剂量低分子肝素（LMWH）；对于合并血栓性APS患者强烈推荐使用治疗剂量LMWH。
✅LMWH可在刺激周期开始时候使用，取卵前24~36小时停药。取卵后12小时开始恢复使用。对于备孕期有应用阿司匹林指征的AIDs患者，为防止取卵时出血，建议阿司匹林可于取卵后开始使用。阿司匹林推荐剂量为75~100 mg/d。应用阿司匹林和肝素患者取卵过程中注意穿刺点和腹腔脏器有无出血，在移植胚胎后有无阴道出血和妊娠后有无出现绒毛膜下血肿。
SLE是多系统的AIDs，临床表现包括皮疹、关节炎、贫血、肾炎、神经障碍等。一项观察性研究采用调查问卷的方式对114例SLE患者进行调查，其中超过60%的人群无生育计划；而在计划生育患者中，约64%未达到预期，提示此类患者存在生育力受损可能［20］。
在2020年一项纳入75例非洲裔美国SLE患者和154例非SLE患者作为对照组的研究中，所有患者均未使用环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC），研究显示SLE患者的不孕率较健康女性增加［1］。
其后一项研究纳入了64例SLE患者，通过检测患者窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）以及血清抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平，进行卵巢功能评估。该研究显示，SLE患者AFC和AMH水平较对照组显著下降［21］。
另一项meta分析纳入了19项研究，共1 272例SLE患者和555例对照患者，结果显示SLE患者血清AMH水平显著下降［22］。
一项对SLE患者行IVF的研究显示，SLE患者的AMH水平、可用胚胎率、囊胚及优质囊胚形成率明显低于非SLE不孕症患者，着床率和每胚胎移植的临床活产率较非SLE不孕症患者也明显降低［23］。
由于疾病和医源性细胞毒性药物的影响，SLE患者的生殖系统可能受到损害［24］。
SLE患者生殖力受损的可能原因包括：
⑤性腺毒性药物作用导致患者卵巢早衰［25］。
妊娠对SLE的病情可能具有负面影响。由于妊娠期心脏、肾脏等脏器负担加重、性激素水平变化可诱导免疫反应增强从而导致SLE病情加重。妊娠会提高SLE患者关节炎、发热、皮炎的发生和增加ANA的滴度。另外，部分正常孕妇可能在妊娠期初次出现SLE症状［26］。
✅HCQ改善了妊娠结局和预防了新生儿狼疮的发生。一项meta分析显示，妊娠应用HCQ的SLE患者的先兆子痫、妊娠期高血压综合征和早产发生率明显降低［27］。硫唑嘌呤可用于各种临床表现的SLE患者。他克莫司常用于狼疮性肾炎。上述两种药物不是狼疮肾炎的一线药，但对于疾病稳定且有备孕计划或妊娠期女性，硫唑嘌呤和他克莫司无明确致畸作用，较CYC或霉酚酸安全［2］。
✅在一项SLE孕妇的调查中，40%的妊娠为非计划性，很可能在疾病活动期妊娠。在疾病活动期妊娠，其并发症最高，在疾病稳定期妊娠相对并发症少。非计划性妊娠也是SLE患者胎儿丢失的独立危险因素［2］。
✅有生育需求的SLE患者，首先需要进行孕前咨询和风险分层。2017年EULAR关于SLE和/或APS生育健康管理指南指出，SLE活动期（特别是活动期肾炎、既往狼疮肾炎病史以及合并aPLs/APS）会对母胎结局产生负面影响［16］。而对于稳定期/非活动期的SLE患者，可安全地接受ART助孕（包括诱导排卵及IVF）。该指南也推荐若无禁忌证，所有SLE患者孕前及整个孕期应接受HCQ治疗。2020年ACR指南强烈推荐对于中重度疾病活动的SLE患者予以相应治疗，暂停ART助孕［18］。而在辅助生殖助孕过程中，条件性推荐避免经验性增加泼尼松用量［18］。
✅2017年EULAR关于SLE和/或APS生育健康管理指南中推荐对于拟妊娠的SLE患者，鉴于高龄及烷化剂的使用，推荐进行生育相关咨询［16］。该指南还指出，对于所有接受烷化剂治疗的育龄期SLE女性均应考虑生育力保存，特别是促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-realeasing hormone agonist，GnRH-a）的使用［16］。2020年ACR关于风湿病患者生育健康管理指南指出，对于每月接受静脉CYC治疗的患者，为预防原发性卵巢衰竭，推荐每月使用GnRH-a治疗［18］。
1️⃣SLE从多方面影响女性生育，建议有生育需求的SLE患者进行生育能力相关的评价和咨询；但不建议不孕症患者常规进行SLE筛查。
2️⃣SLE患者考虑妊娠首先应在妇产科和风湿免疫科进行妊娠风险和疾病活动状态评估。SLE患者若合并aPLs、抗Ro/SSA和/或抗La/SSB抗体增加了妊娠期并发症的风险。
3️⃣SLE的妊娠指征包括病情稳定半年以上；尿蛋白小于0.5 g/24 h；至少3个月未使用妊娠期避免使用的免疫抑制剂；醋酸泼尼松维持剂量≤10 mg/d；无重要脏器功能失代偿。
4️⃣已经妊娠者应该评估aPLs、抗Ro/SSA和抗La/SSB和抗双链DNA抗体、C3、C4、血尿常规、红细胞沉降率、肾功能、肝功能和电解质的情况，以及有无肺动脉高压或既往病史等。根据患者病情进行个体化治疗，必要时进行多学科联合诊治。
5️⃣如无HCQ的禁忌证，推荐所有SLE患者均应在孕前常规使用HCQ，且维持整个孕期。
（6）SLE合并产科或血栓性APS推荐使用LDA联合LMWH的治疗方案。但aPLs的存在是先兆子痫的危险因素，值得密切关注，对高危患者条件性推荐使用LDA。
（按姓氏汉语拼音排序）
迟洪滨（北京大学第三医院）、李常虹（北京大学第三医院）、李莉（北京大学第三医院）、李欣艺（北京大学第三医院）、穆荣（北京大学第三医院）、王海燕（北京大学第三医院）、姚中强（北京大学第三医院）、赵捷（北京大学第三医院）、赵金霞（北京大学第三医院）
妇产科学及生殖医学专家（按姓氏汉语拼音排序）：迟洪滨（北京大学第三医院）、李大金（复旦大学附属妇产科医院）、李莉（北京大学第三医院）、李蓉（北京大学第三医院）、乔杰（北京大学第三医院）、秦朗（四川大学华西第二医院）、谭季春（中国医科大学附属医院盛京医院）、王海燕（北京大学第三医院）、韦相才（广东省妇幼保健院）、杨蕊（北京大学第三医院）、赵爱民（上海交通大学医学院附属仁济医院）、赵捷（北京大学第三医院）、张翠莲（河南省人民医院）、张建平（中山大学孙逸仙纪念医院）、曾勇（深圳中山妇产医院）
风湿免疫病学专家（按姓氏汉语拼音排序）：达展云（南通大学附属医院）、戴冽（中山大学孙逸仙纪念医院）、李春（北京大学人民医院）、李常虹（北京大学第三医院）、李鸿斌（内蒙古大学附属医院）、李欣艺（北京大学第三医院）、吕良敬（上海交通大学医学院附属仁济医院）、穆荣（北京大学第三医院）、任天丽（无锡市第二人民医院）、舒强（山东大学齐鲁医院）、王彩虹（山西医科大学附属第二医院）、杨程德（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、姚中强（北京大学第三医院）、赵金霞（北京大学第三医院）、赵久良（北京协和医院）
流行病学专家（按姓氏汉语拼音排序）：王媛媛（北京大学第三医院）、曾琳（北京大学第三医院）
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