MRI引导聚焦超声联合间充质干细胞治疗帕金森病
Wu, SK., Tsai, CL., Mir, A. et al. MRI-guided focused ultrasound for treating Parkinson’s disease with human mesenchymal stem cells. Sci Rep 15, 2029 (2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-85811-8
帕金森病(PD)是一种神经系统退行性疾病。本研究探讨了MR引导聚焦超声(MRgFUS)联合间充质干细胞(MSC)对6-羟基多巴胺诱导的PD大鼠模型的影响。通过声学控制器调节血脑屏障(BBB)渗透性，将MSC输送至纹状体和黑质。结果显示，MRgFUS介导的MSC输送在大鼠体内可行，且与对照组相比，MSC+FUS治疗显著改善行为结果(p<0.05)，并保留更多多巴胺神经元(p=0.03；p=0.0005)。因此，MRgFUS是一种安全有效的靶向干细胞归巢方法，有望成为治疗PD等神经退行性疾病的新选择。（间充质干细胞(MSC是中胚层来源的、具有高度自我更新能力和多向分化潜能的多能干细胞）
帕金森病（PD）特征为中脑多巴胺神经元退化，引发运动迟缓、震颤和强直。现有治疗方法如多巴胺替代疗法仅缓解症状，不能阻止疾病进展，且可能有副作用。手术干预效果显著但具有侵入性和风险。因此，迫切需要新疗法以克服现有治疗局限，阻止疾病进展并提高生活质量。尽管间充质干细胞（MSC）分子尺寸大于血脑屏障（BBB）间隙，聚焦超声（FUS）不能仅基于分子大小打开BBB。FUS通过增加通透性、改变内皮细胞特性、上调粘附分子和增加局部细胞因子释放来调节BBB，促进细胞迁移。研究表明，MRI引导的FUS结合微泡可允许更大的实体如神经干细胞穿越BBB。FUS的物理效应伴随生物反应，增强细胞循环。
MRIgFUS治疗可能涉及物理开放、内皮细胞调节和生化信号传导，以允许MSC穿越血脑屏障。PD症状与神经元损失相关，细胞疗法有望改善神经功能。MSCs具有治疗潜力，并已证明安全有效。CNS应用面临输送挑战：脑内移植有手术风险；鼻内递送准确性不足。MRIgFUS+MB造影剂提高BBB通透性，促进干细胞进入大脑。本研究评估MRIgFUS增强的颅内移植对PD模型的效果，并比较不同输送方式的影响。最终简化版：PD需新疗法改善神经功能；干细胞具潜力但输送困难重重：脑内移植风险高；鼻递送不准确；MRIgFUS+MB提高干细胞进入大脑效率；研究评估新颅内移植法对PD效果及安全性。
间充质干细胞（MSC）因其免疫调节、神经营养和神经源性特性而备受关注。本研究展示了MSC与FUS结合对6-OHDA诱导的帕金森病（PD）大鼠模型的神经保护作用。通过ST-SN超声处理模式，实现了MSC经颅递送，改善了PD的病理和行为特征，且动物耐受性好，无异常行为和组织损伤。人骨髓来源的MSC已显示出治疗PD的潜力，并在临床前和临床研究中进行了测试。MSC在PD模型中渗透损伤部位后表现出免疫调节作用，并释放生长和免疫调节因子，减轻炎症并改善组织愈合。基于MSC的疗法已被用于调节炎症和适应组织再生，治疗PD和其他神经炎症及退行性疾病。不同的给药途径如立体定位注射到侧脑室或全身途径已被研究，显示全身给药安全有效，但MSC在大脑内归巢效率仍需进一步研究。
干细胞外渗至损伤部位遵循与免疫细胞相似的步骤，包括化学吸引、边缘化、滚动、粘附和渗出，涉及整合素、细胞因子和趋化因子受体的表达。在中枢神经系统中，聚焦超声（FUS）预处理可非破坏性地改变血管内皮微环境，增强干细胞归巢和迁移。FUS与微泡结合可引发大脑广泛生物效应，需监测暴露水平以增强血脑屏障（BBB）渗透性。本研究采用反馈控制算法诱导BBB通透性瞬时增强，避免过度暴露。结果显示，神经干细胞能在体内24小时内分化成神经元谱系，2小时内检测到脑实质内细胞沉积。MBs+FUS介导的BBB调节使免疫细胞在超声处理后立即易位至脑实质。
"MSCs 通过 IA 输注至 PD 大鼠模型，需甘露醇短暂破坏 BBB 以实现有效输送。无甘露醇，MSCs 难以穿透 BBB。FUS 诱导的 MSC 递送与 IA 甘露醇输注相比，后者导致 MSC 在大脑内广泛分布，而前者实现局部积累。甘露醇可能增加非目标区域 BBB 通透性，引发不良反应如迷走神经反应和局灶性癫痫发作。未来结合 MSC IA 注射和 FUS 超声处理可能提高治疗细胞在所需区域的数量。"
研究局限及未来方向：1. MSCs数量基于文献值，需探索更高剂量的疗效。2. 动物模型中使用免疫抑制剂不代表临床情况，需个体化移植产品研究。3. 细胞使用限制在六代以内，需研究重复治疗的长期效果。4. FUS促进的MSC移植改善了TH染色，但行为结果未达最佳，需扩展超声处理区域和增强BBB渗透性。5. 多种方法可增加大脑中MSC数量，但最佳数量未确定，需未来研究。
MRgFUS 非侵入、可重复，对帕金森病等神经退行性疾病治疗具有潜力，尤其适合不宜手术患者。积极结果推动了进一步应用和临床转化评估。
聚焦超声实验装置。
磁共振成像引导聚焦超声后帕金森病大鼠的代表性血脑屏障（BBB）通透性调节。( A ) 治疗后的 T1 加权图像显示，与治疗前相比，在冠状面和矢状面视图中，纹状体 (ST) 和黑质 (SN) 的 BBB 通透性增强。( B ) 超声处理后的 T2* 图像中，超声处理区域未发现明显的低强度信号。( C ) 使用声学控制器在 ST 和 SN 中的 BBB 渗透性增强阈值。
实验工作流程总结。注射 6-OHDA 称为第 0 天。基线和终点行为测试分别在第 13 天和第 41 天进行。使用 MRgFUS 的 MSC 移植治疗在第 14 天进行。研究的终点是 6-OHDA 诱导的 PD 手术后六周。
spherically focused transducer (f0 = 580 kHz, focal number = 0.8, diameter = 75 mm).
FUS治疗利用临床前MRI引导系统，配备自制球面聚焦传感器（f0=580kHz，焦数=0.8，直径=75mm）。脉冲重复频率为1Hz，声发射信号由自制PZT水听器捕获（峰值灵敏度870kHz±5kHz），存储于ATS460范围卡。微泡激活阈值定义为超过基线超谐波信号平均值加10个标准差的压力。使用压力斜坡检测超谐波信号，从0.128MPa峰值负压开始，在微泡注射前记录10秒基线测量值。超声压力每秒增加0.008MPa至阈值后固定，持续120秒超声处理。同时，将MSC注射至尾静脉，并用生理盐水冲洗。使用7-Telsa MRI扫描仪采集T2和T1加权图像以选择区域和确认BBB渗透性调节，以及T2*加权图像识别出血。
