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线粒体（Mitochondria）是细胞内的“能量工厂”，线粒体功能障碍是衰老的关键标志，可导致生理衰退和慢性疾病。线粒体钙单向转运蛋白（MCU）是一种位于线粒体内膜上的蛋白质复合体，主要负责将细胞质中的钙离子（Ca2+）运输到线粒体基质中。在骨骼肌中，由MCU调节的线粒体钙离子（mtCa2+）摄取，在氧化代谢和ATP的产生中发挥着至关重要的作用。年龄相关的线粒体活性下降与肌少症（Sarcopenia）相关，肌少症的特征是肌肉量、力量和功能减少。虽然运动和营养补充可减少肌少症，但靶向mtCa2+摄取的直接治疗策略仍未得到探索。富含多酚类物质的饮食显示出治疗肌少症的前景，但其分子机制尚不清楚。因此，还需要通过进一步研究来开发增强线粒体生物能的干预措施，以解决年龄相关的肌肉功能障碍。2024年11月26日，雀巢研究所和意大利帕多瓦大学的研究人员合作，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Mitochondrial calcium uptake declines during aging and is directly activated by oleuropein to boost energy metabolism and skeletal muscle performance 的研究论文。该研究表明，随着年龄的增长，线粒体的钙摄取会下降，而橄榄苦苷（Oleuropein）会直接激活线粒体的钙摄取，从而促进能量代谢和骨骼肌的表现。该研究确立了线粒体钙单向转运蛋白（MCU）依赖的mtCa2+摄取的调节作为一种新型衰老机制，首次证明了橄榄苦苷是一种first in class的通过直接激活MCU和高度特异性的线粒体生物能学来提高肌肉性能和防止肌肉衰老的天然分子，具有临床转化潜力。![]()
最近的研究发现，在人类骨骼肌中，mtCa2+和MCU活性的增加与不同类型运动训练所引起的线粒体适应性变化有关，刺激mtCa2+的摄取足以驱动这些适应性变化。相反，mtCa2+的摄取对于正常肌肉代谢和收缩功能来说是限制性的，在骨骼肌中敲除MCU基因会降低线粒体的氧化能力，减少肌肉力量和运动表现。此外，MCU复合物的调节亚基还能精细调节肌肉生理功能，例如，在骨骼肌中特异性敲除线粒体钙摄取蛋白1（MICU1）会破坏线粒体钙离子摄取，影响能量代谢，导致肌纤维损伤和肌肉无力及疲劳。人类遗传学也证实了MCU复合物介导的mtCa2+摄取在肌肉生理学中发挥核心作用。MICU1的单基因突变会导致罕见遗传病，具有肌病表型，表现为严重的疲劳和倦怠。这些研究共同强调了mtCa2+调节与骨骼肌健康之间稳固的联系，但MCU在肌肉萎缩症等慢性疾病和衰老方面的作用尚未得到充分理解，也没有可用于激活MCU以提高mtCa2+的可转化的治疗工具和干预措施。在这项研究中，研究团队发现，在模式生物和人类中，随着年龄增长，线粒体钙单向转运体调节因子1 （MCUR1）下调，从而导致mtCa2+摄取能力下降。在细胞和体内的遗传挽救实验表明，MCUR1的降低直接导致线粒体能量代谢受损。为了解决上述问题，研究团队筛选了5000个存在于食物中的天然生物活性分子，并发现来自橄榄的天然多酚类物质橄榄苦苷（Oleuropein，OLE）是一种有效的和选择性的线粒体钙单向转运蛋白（MCU）激活剂，对骨骼肌具有治疗潜力。具体来说，橄榄苦苷通过直接将其去糖基化代谢产物与MCU的MICU1亚基结合来刺激mtCa2+的摄取，诱导急性增能效应和慢性适应，从而增加体内的氧化代谢和肌肉性能。橄榄苦苷还克服了年龄相关的MCUR1依赖性mtCa2+受损，并挽救了老年小鼠的线粒体活性和身体性能。总的来说，该研究确立了MCU依赖的mtCa2+摄取的调节作为一种新型的衰老机制，并首次证明了橄榄苦苷是一种first in class的通过直接激活MCU和高度特异性的线粒体生物能学来提高肌肉性能和防止肌肉衰老的天然分子。橄榄苦苷具有良好的安全性和对肌少症和衰老的益处，因此具有临床应用转化潜力。https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00417-0
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